問 題
73 歳男性。体重 60 kg。慢性気管支炎のため、長期治療 (エンクラッセ 62.5 μg エリプタ 30 吸入用(注)、1 日 1 回 1 吸入) を実施中である。咳嗽症状が悪化し、39 ℃以上の発熱、茶色の喀痰症状があり、肺炎疑いのため、入院加療となった。
最近では肺炎を繰り返しており、精査を行ったところ、末梢血好酸球増加、アスペルギルスの抗体検査及び喀痰検査陽性、レントゲン画像所見などから、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症と診断され、ボリコナゾール 200 mg 静注用を投与することとなった。
投与量は、ボリコナゾールとして初日は 1 回 6 mg/kg を 1 日 2 回、2 日目以降は 1 回 3 mg/kg を 1 日 2 回とした。投与開始から 4 日目と 8 日目に血中濃度を測定した。測定結果がわかるまでに数日を要することから、病棟カンファレンスにおいて、薬物治療に関する確認事項を共有した。
(注) 1 吸入でウメクリジニウムとして 62.5 μg を吸入できるドライパウダー吸入剤
問270
ボリコナゾールの TDM 結果の解析に向けて、薬物の体内動態と血中濃度の個人差について共有しておくべき情報として、正しいのはどれか。2 つ選べ。
- トラフ値が目標値を超える場合は、肝機能障害に注意する。
- ウメクリジニウムにより代謝酵素の阻害を受けるため、併用には注意が必要である。
- 主となる代謝酵素は、日本人の人口の約 50 %が poor metabolizer である。
- 中等度の腎機能低下時には、注射剤中の添加剤の蓄積による腎機能悪化に注意が必要である。
- 2 日目以降に同じ投与量を繰り返した場合、代謝酵素の誘導を起こして血中濃度は上昇する。
問271
点滴投与から 9 日後、平熱に戻り、呼吸状態も改善されたため退院が決定し、点滴静注からボリコナゾール錠 150 mg を 1 回 1 錠、1 日 2 回の内用剤に切り換えることになった。定常状態に到達後の血中濃度を測定したところ、ボリコナゾールの平均血中濃度は 4 μg/mL であった。
臨床試験の結果から、ボリコナゾールの体内からの消失はミカエリス・メンテン式に従うこと、最大消失速度はボリコナゾールの主な代謝酵素の extensive metabolizer (EM) では 35 mg/h であること、ミカエリス定数は遺伝子多型の影響を受けず 4 mg/L であることが示されている。
この患者の最大消失速度は EM の何倍か。最も近い値を 1 つ選べ。ただし、ボリコナゾールの経口投与後のバイオアベイラビリティは 100 % とする。
- 0.2
- 0.4
- 0.7
- 0.9
- 1.4
正解．
問270：1, 4
問271：3
解 説
問270
選択肢 1 は妥当です。
ボリコナゾールは、血中濃度トラフ値と肝機能障害の関連性が報告されています。(107-339 https://yaku-tik.com/yakugaku/107-339/)
選択肢 2 ですが
ウメクリジニウムは長時間作用性の抗コリン薬です。ウメクリジニウムによる代謝酵素の阻害は特にありません。選択肢 2 は誤りです。
選択肢 3 ですが
ボリコナゾールは、肝代謝酵素 CYP2C19、2C9 及び 3A4 で代謝されます。どれも人口の 約 50% が poor metabolizer ということはありません。ちなみに、2C19 が 20% 程度です。選択肢 3 は誤りです。
選択肢 4 は妥当です。
腎排泄である注射剤の添加物スルホブチルエーテル β – シクロデキストリンナトリウム (SBECD) の蓄積により腎機能障害が悪化するおそれがあります。
選択肢 5 ですが
ボリコナゾールといえば、CYP 3A4 「阻害」です。代謝酵素の誘導は知られていません。また、代謝酵素が誘導されれば、血中濃度は減少すると考えられます。選択肢 5 は誤りです。
以上より、問 270 の正解は 1,4 です。
問271
ミカエリス・メンテン式
v = Vmax・[S]/(Km + [S]) は基礎知識です。思い出せたとします。
定常状態において、消失速度 = 投与量です。ボリコナゾール 1 日あたり 300mg 投与なので、300 mg/day が投与量であり、消失速度となります。これが式の左辺です。式の左辺の単位が mg/day なので、問題文に与えられた EM の Vmax を 35mg/h → 840mg/day となおしておきます。
式の [S] は、本問では 血中濃度です。定常状態における平均血中濃度が 4 μg/mL です。単位を mg/L になおせば 4 mg/L です。また、Km = 4mg/L です。
式に数値を代入すれば
300mg/day = Vmax・4/(4+4) となります。従って、Vmax = 600mg/day です。
本問で問われているのは、この患者の Vmax は、EM の何倍かです。従って「840 mg/day × ? = 600mg/day 」を解きます。? ≒ 0.7 です。
以上より、問 271 の正解は 3 です。
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