下図は、空腹時又は朝食後にリボフラビンを経口投与したときの投与量と累積尿中排泄量との関係を示している。リボフラビンの消化管吸収に関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。

1. A が朝食後、 B が空腹時に投与したときの曲線である。
2. A が空腹時、 B が朝食後に投与したときの曲線である。
3. B が A より低値となるのは、リボフラビンの胃内容排出速度の低下が原因である。
4. B が A より低値となるのは、リボフラビンの小腸上皮細胞から腸管腔への排出トランスポーターの飽和が原因である。
5. メトクロプラミドを前投与したときの曲線は、食事の有無によらず A より B に近い。

　解 説　　　　　

リボフラビンは担体輸送される薬物です。そのため、GER が小さい方が担体の飽和を避けることができるため吸収量は増大します。

胃に入った薬物がどれくらいの速度で小腸に到達するかを GER (gastric emptying rate) といいます。GER の主要な変動要因としては食事や抗コリン薬があります。食事や抗コリン薬で、遅くなります。また、空腹やメトクロプラミドの投与で GER は速くなります。

選択肢 1,2 ですが
朝食後の方が GER が小さくなるため、担体の飽和を避けることができます。投与量を増やしても累積尿中排泄量の頭打ちが見られない A が朝食後です。選択肢 1 は妥当です。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
B が A より低値となるのは、担体の飽和が原因です。胃内容排出速度の低下が原因ではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
ＢがＡより低値となるのは、空腹時に速やかに小腸へ排出され、小腸上皮細胞の取り込み(吸収) トランスポーターが飽和することが原因です。「小腸上皮細胞から腸管腔への排出トランスポーターの飽和」ではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
メトクロプラミドの投与で GER は大きくなります。そのため、B に近い曲線となります。

以上より、正解は 1,5 です。

類題 108-168
https://yaku-tik.com/yakugaku/108-168/

静脈内投与された薬物の血液と脳の間の移行に関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。ただし、血漿と脳組織間で薬物分布は平衡状態にあるものとする。

1. 血漿中の非結合形薬物は、主として脳毛細血管内皮細胞の間隙を通過して移行する。
2. 同じ分子量の低分子薬物では、脂溶性が高いほど単純拡散による透過性が高い。
3. 単純拡散のみで移行する中枢作用薬では、血漿中非結合形濃度と脳内非結合形濃度はほぼ等しい。
4. P-糖タンパク質の基質となる薬物では、血漿中非結合形濃度は脳内非結合形濃度より低い。
5. 脳内へ能動輸送される薬物であっても、脳内非結合形濃度は血漿中非結合形濃度を超えない。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
脳毛細血管は密着結合 (タイトジャンクション) で結ばれています。そのため、細胞間隙の通過は制限されます。「主として脳毛細血管内皮細胞の間隙を通過して移行」ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
同じ分子量の低分子薬物では、脂溶性が高いほど単純拡散による透過性が高いです。

選択肢 3 は妥当です。
単純拡散のみで移行する中枢作用薬では、血漿中非結合形濃度と脳内非結合形濃度はほぼ等しいです。

選択肢 4 ですが
P – gp は、脳内の薬物を血中に排出します。そのため、P – gp の基質となる薬物では、脳内の薬物濃度の方が低いです。「血漿中非結合形濃度 は 脳内非結合形濃度 より低い」わけではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
脳内へ能動輸送される薬物であれば、脳内の濃度が血中濃度よりも高くなることはありえます。「能動輸送される薬物でも・・・脳内非結合形濃度 は 血漿中非結合形濃度 を超えない」わけではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,3 です。

参考　薬物の脳への移行
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-2-2-2/

代謝過程における薬物相互作用により血中濃度が変動する薬物と併用薬及び相互作用メカニズムの組合せとして、正しいのはどれか。 2 つ選べ。

• 　　薬物 　　　　― 　　併用薬　　　　 ― 　相互作用メカニズム

1. アザチオプリン　 ― クラリスロマイシン ― キサンチン酸化酵素の阻害
2. フェニトイン　　 ― シプロフロキサシン ― CYP2C9 の阻害
3. シクロスポリン　 ― リファンピシン　　 ― CYP3A4 の誘導
4. チザニジン　　　 ― フルボキサミン　　 ― CYP1A2 の誘導
5. ノルトリプチリン ― パロキセチン　　　 ― CYP2D6 の阻害

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
アザチオプリンは「アロプリノール」などを併用すると、キサンチン酸化酵素の阻害により代謝が抑制され、血中濃度が上昇します。CYP 3A4 を阻害する「クラリスロマイシン」との併用ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
フェニトインは主に CYP2C9 によって代謝される薬物です。併用薬としてあげられているシプロフロキサシンは主に「CYP1A2」を強力に阻害するニューキノロン系抗菌薬です。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
シクロスポリンと CYP 3A4 誘導を起こすリファンピシンの 相互作用について、正しい組み合わせです。

選択肢 4 ですが
チザニジンは、フルボキサミンの併用すると、CYP 1A2 の「阻害」により代謝が抑制され、血中濃度が上昇します。CYP 1A2 の「誘導」ではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
ノルトリプチリンと CYP 2D6 を阻害するパロキセチンの 相互作用について、正しい組み合わせです。

以上より、正解は 3,5 です。

体重 60 kg の患者にアミノグリコシド系抗菌薬ゲンタマイシンを静脈内投与したところ、以下の薬物動態パラメータが得られた。

（薬物動態パラメータ）
全身クリアランス（CL_tot） 75.0 mL/min、糸球体ろ過速度（GFR） 62.5 mL/min、尿中未変化体排泄率（f_e） 0.92、血漿タンパク非結合率（f_p） 0.90

その後、急性腎障害を発症したため、CL_tot が 40.0 mL/min に、GFR が 27.8 mL/min に、f_e が 0.85 に低下した。

本患者におけるゲンタマイシンのクリアランスに関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。ただし、急性腎障害の前後で f_p は変化しないものとする。

1. 腎障害前のゲンタマイシンの糸球体ろ過クリアランスは 62.5 mL/min である。
2. 腎障害の有無によらず、ゲンタマイシンの腎排泄には尿細管分泌が関与する。
3. 腎障害の有無によらず、ゲンタマイシンは尿細管から再吸収されやすい。
4. ゲンタマイシンの腎クリアランスは腎障害によって変化しない。
5. ゲンタマイシンの腎外クリアランスは腎障害の前後でほぼ一定である。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
血漿タンパクと結合していない薬物が通過するため、糸球体ろ過クリアランスは GFR × f_p = 62.5 × 0.90 = 56.25 mL/min です。62.5 mL/min ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
腎クリアランス CLr は、CL_tot × f_e です。
・腎障害発症前 CLr = 75.0 × 0.92 = 69 mL/min
・腎障害発症後 CLr = 40.0 × 0.85 = 34 mL/min です。

そして、腎障害発症前、発症後共に
糸球体ろ過クリアランスよりも、腎クリアランスが高い です。

従って
分泌クリアランスが関与します。

選択肢 3 ですが
腎障害の有無によらず「糸球体クリアランスよりも、腎クリアランスが高い」ことから「再吸収はそれほどおこなわれず、再吸収よりも多く分泌されている」ことがわかります。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
腎障害発症前と発症後では、腎クリアランスが 69 → 34 と ほぼ半減しています。「腎障害によって変化しない」わけではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
腎外 クリアランス：CL_tot － CL_r は
・腎障害前　75.0 － 69
・腎障害後　40.0 － 34　なので、共に 6.0 とほぼ一定です。

以上より、正解は 2,5 です。

参考　腎クリアランス
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-2-4-2/

下表は、ある薬物 400 mg を患者に急速静脈内投与し、その 4 時間後に定速静脈内投与を開始したときの血漿中薬物濃度を示す。

このときの定速静脈内投与速度（mg/h）として最も近い値はどれか。 1 つ選べ。ただし、本薬物の体内動態は、線形 1 -コンパートメントモデルに従い、ln 2 ＝ 0.693 とする。

1. 15
2. 20
3. 25
4. 30
5. 35

　解 説　　　　　

・急速静脈内投与後 2h → 投与後 4h で薬物濃度が半減しているため、半減期 T_1/2 は 2h と読み取れます。また、急速静脈内投与直後の薬物濃度 C₀ = 20.0 μg/mL と逆算できます。

・定速静脈内投与開始以降、薬物濃度は変化していないため
定常血漿中薬物濃度 Css = 5.0 μg/mL です。

パラメータに関する基本的な公式として、以下 2 つを思い出します。

・Css = 投与速度/CL
・CL = ke・Vd 

Vd、ke を計算します。

・Vd = D/C0 = 400mg/20.0μg/mL = 20 L
※ μg/mL = mg/L

・ke = 0.693/T1/2 = 0.693/2 ≒ 0.347 

パラメータに関する公式より
CL = 20 × 0.347 = 6.94 L/h
→ Css = 5.0 = 投与速度/6.94 　∴投与速度 ≒ 35

以上より、正解は 5 です。

類題 110-175
https://yaku-tik.com/yakugaku/110-175/

体内動態が線形 1-コンパートメントモデルに従う薬物において、前半に示すパラメータが 2 倍に変動したとき、後半のパラメータが 2 倍になる組合せはどれか。 2 つ選べ。

• 　 A群　　　 ― 　　B群

1. 分布容積　　 ― 単回急速静脈内投与後の血中濃度時間曲線下面積（AUC）
2. クリアランス ― 定速静脈内投与時の定常状態血中濃度
3. 消失半減期　 ― 定速静脈内投与時に定常状態血中濃度の 50% に到達するまでの時間
4. 吸収速度定数 ― 単回経口投与後の血中濃度時間曲線下面積（AUC）
5. 消化管吸収率 ― 等間隔・同投与量で繰り返し経口投与時の定常状態平均血中濃度

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
AUC = D/CL、CL = ke・Vd より AUC = D/ke・Vd です。従って、D,ke が一定であれば、Vd が 2 倍になると AUC は 1/2 倍 です。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
Css = D/CL です。クリアランスが 2 倍になれば、Css は 1/2 倍です。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
「定常状態濃度の 50% に到達する時間は半減期と等しい」ため、A 群と B 群は同じパラメータといえます。従って、A 群のパラメータが 2 倍になれば、B 群のパラメータも 2 倍です。

※「　」部分の導出
定速静脈内投与の場合、時間 t と 薬物血中濃度 C は、定常状態血中濃度を Css とおくと
C = Css(1 － e^-kt) です。C = 0.5 Css を代入して、t = に直せば t = ln2/k です。これは 半減期 T_1/2 に他なりません。

選択肢 4 ですが
AUC = F・D/CL です。そして、CL = ke・Vd なので、吸収速度定数 ka と CL は関係ありません。従って、ka が 2 倍になっても、AUC は変化しません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
C_{ss, avg} =  F・(D/τ)/CL です。他の条件一定で 消化管吸収率が 2 倍になれば、バイオアベイラビリティ F が 2 倍です。従って、C_ss,avg も 2 倍になります。

以上より、正解は 3,5 です。

類題 107-174
https://yaku-tik.com/yakugaku/107-174/

参考　点滴静注の血中濃度計算
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-3-1-11/

体内からの薬物の消失がミカエリス・メンテン式に従うとき、経口投与後の定常状態における平均血中濃度が 2 mg/L となる投与量と投与回数の組合せとして、最も適切なのはどれか。 1 つ選べ。

ただし、この薬物のミカエリス定数は 4 mg/L、最大消失速度は 720 mg/day、バイオアベイラビリティは 100% とする。

• 1回あたりの投与量（mg）― 投与回数

1. 360 mg ― 1 日 1 回
2. 300 mg ― 1 日 2 回
3. 240 mg ― 1 日 3 回
4. 120 mg ― 1 日 3 回
5.   80 mg ― 1 日 3 回

　解 説　　　　　

経口投与後の定常状態では「1 日あたりの体内への薬物吸収速度」と「1 日あたりの薬物消失速度 v」が等しくなります。また、本問ではバイオアベイラビリティが100％（F = 1）であるため、投与された薬物がすべて体内に吸収されます。

したがって
定常状態を維持するために必要な「1 日あたりの投与量」は、定常状態における「1 日あたりの消失速度 v」と一致します。

ミカエリス・メンテン式
v = Vmax・[S]/{(Km) + [S]} です。

[S] = 2mg/L、Vmax = 720 mg/day Km = 4mg/L を代入すれば
(720 × 2)/(4 + 2) = 240 mg/day です。

選択肢 1 から 5 について 1 日あたりの投与量を計算してみると

1：360 × 1 = 360
2：300 × 2 = 600
3：240 × 3 = 720
4：120 × 3 = 360
5：80 × 3 = 240 です。

以上より、正解は 5 です。

参考　非線形性の薬物動態
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-3-1-8/

肝抽出率が 0.8、血中タンパク結合率が 0.9 の薬物の肝クリアランスに関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。

ただし、この薬物の肝臓での消失は、well-stirred model に基づくものとし、肝血流量は 100 L/h とする。

1. 肝クリアランスは肝血流量の変動の影響を顕著に受ける。
2. 肝クリアランスは肝固有クリアランスの変動の影響を顕著に受ける。
3. 肝クリアランスは血中タンパク結合率の変動の影響を顕著に受ける。
4. 肝クリアランスは 80 L/h である。
5. 肝固有クリアランスは 8 L/h である。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当です。
肝抽出率が 0.7 より大きい → 血流依存性薬物とみなします。血流依存性薬物の肝クリアランス CL_h ≒ 肝血流量 Q_h です。肝クリアランスは肝血流量の変動の影響を顕著に受けます。
※添字の h は hepatic 肝臓の　という意味

選択肢 2 ですが
血流依存性薬物では、肝クリア CL_h ≒ 肝血流量 Q_h です。肝固有クリアランス CL_int の変動の影響はほぼ受けないと考えてよいです。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
血流依存性薬物なので、血流量が重要です。血中タンパク結合率の変動の影響はほぼ受けません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
CL_h = Q_h・E = 100 × 0.8 = 80 L/h です。

選択肢 5 ですが
CL_h = Q_h・f・CL_int/(Q_h + f・CL_int) です。
両辺を Q_h で割れば、左辺は E です。

従って
E = f・CL_int/(Q_h + f・CL_int) です。

E = 0.8、Q_h = 100 を代入すると f・CL_int = 400 です。血中でフリーな薬物割合 f = 1 – 0.9 = 0.1 なので、CL_int = 4000 です。CL_int = 8 ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,4 です。

ある非電解質薬物 25 mg を結晶又は非晶質固体分散体として、それぞれ一定温度の水 1.0 L に分散したところ、図に示す薬物濃度－時間曲線が得られた。

この薬物の溶解に関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。ただし、この薬物には結晶多形は存在しないものとする。

1. 薬物結晶の飽和溶解度は約 25 μg/mL である。
2. アでは、薬物はすべて溶解しており、液は澄明である。
3. イでは、固相の薬物は一部非晶質として存在している。
4. イでは、液相の薬物は過飽和溶解している。
5. ウでは、薬物結晶が約 5 mg 存在している。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
結晶のグラフは 約 6 μg/mL で頭打ちになっています。従って、薬物結晶の飽和溶解度は 約 6 μg/mL です。「約 25 μg/mL」ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
25 mg が 1.0 L に全量溶解した濃度です。すべて溶解しているため、液は澄明です。

選択肢 3 ですが
過飽和溶液から時間経過とともに析出してくる固相は、エネルギー的に安定な「結晶」です。問題文より結晶多形は存在しないため、固相の薬物はすべて結晶で、非晶質としては存在しません。従って、沈殿した固相の薬物は全て結晶です。一部非晶質ではありません。

選択肢 4 は妥当です。
薬物濃度 約 16 μg/mL は、飽和溶解度 (約 6 μg/mL) を超えており、過飽和状態です。

選択肢 5 ですが
全量 25 mg を溶かし、今 約 6 mg (6 μg/mL × 1L) が溶解しているため、析出している結晶は 25 － 6 = 19 mg です。「薬物結晶が約 5 mg 存在」ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,4 です。

高分子溶液の性質に関する記述として、正しいのはどれか。 2 つ選べ。

1. 高分子を貧溶媒に溶解した場合、良溶媒に溶解した場合より溶液の粘度が高い。
2. 平均分子量が同等の場合、イオン性高分子の水溶液の粘度は、同濃度の非イオン性高分子の水溶液の粘度より高い。
3. イオン性高分子の水溶液に塩を添加すると、高分子の溶解性が向上する。
4. 両イオン性高分子溶液の粘度は、等電点付近で最大となる。
5. 良溶媒の高分子溶液に貧溶媒を添加していくと、コアセルベートを生じる。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
高分子は良溶媒中でよく広がり、粘度が高くなります。「高分子を貧溶媒に溶解した場合、・・・溶液の粘度が高い」わけではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
平均分子量が同等の場合、イオン性高分子の方が 静電反発により高分子鎖が広がって伸ばされるため、粘度がより高くなります。

選択肢 3 ですが
塩の添加で生じる対イオンにより、高分子のイオン性は中和される方向となるため、静電相互作用が弱まる → 沈殿が生じやすくなる → 溶解性は低下します。「溶解性が向上する」わけではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
等電点付近では、分子上の正負の電荷が釣り合う → 静電相互作用が弱まる → 分子内の静電反発が失われて高分子鎖がコンパクトに収縮 → 粘度は小さくなる　という流れです。「・・・粘度は、・・・等電点付近で最大」ではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
良溶媒に溶解した高分子溶液に貧溶媒を加えると、溶媒との相互作用が弱まり高分子どうしが集まるため、コアセルベートを生じます。

以上より、正解は 2,5 です。