トランスポーターを介した薬物輸送に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. ペプチドトランスポーター PEPT1 によるバラシクロビル輸送の駆動力は、プロトン濃度勾配である。
2. 有機アニオントランスポーター OAT1 によるメトトレキサート輸送は、ATP の加水分解エネルギーを駆動力として直接利用する。
3. シクロスポリンは有機アニオントランスポーター OATP1B1 を阻害するため、プラバスタチンの肝臓への移行を抑制し、血中濃度を上昇させる。
4. カルビドパは血液脳関門に発現する中性アミノ酸トランスポーター LAT1 を介して、脳へ移行する。
5. シスプラチンは有機カチオントランスポーター OCT2 の基質であるため、ジゴキシンの尿細管分泌を競合的に阻害する。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当です。
H⁺/ペプチド共輸送体 PEPT1 についての記述です。

選択肢 2 ですが
OAT1 は、二次性能動輸送担体です。二次性能動輸送担体とは、ATPを加水分解することによって得たエネルギーを用いて、まず何らかのイオン勾配を作り出し、その勾配を利用して物質の輸送を実現する担体のことです。（104-42)。ATP の加水分解エネルギーを駆動力として直接利用するわけではありません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
シクロスポリンとプラバスタチンの相互作用についての記述です。（102-169)。

選択肢 4 ですが
LAT 1 により脳内移行するのは「レボドパ」です。（104-164)。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
シスプラチンは、OCT2 の基質です。尿細管分泌に関してジゴキシンが関連するトランスポーターは「P-gp」です。従って、競合的に阻害はしないと考えられます。（104-167)。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,3 です。

薬物の胎児への移行に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 母体血と胎児血が胎盤内で混ざり合うことで、薬物は母体血から胎児血へ移行する。
2. 胎盤には P－糖タンパク質が発現し、薬物の胎児血への移行を抑制している。
3. 胎盤にはシトクロム P450 などの薬物代謝酵素が存在しないため、薬物は胎盤で代謝を受けることなく胎児血に移行する。
4. 胎盤には母体血中の抗体を胎児に移行させる透過機構が存在しないため、全ての抗体医薬品は胎児血に移行しない。
5. 薬物は母体血中でアルブミンと結合した状態では、胎盤を介して胎児血に移行しない。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
胎盤において、層状構造をした細胞の集まりによって、母体血と、胎児血は完全に隔てられています。この細胞の層状構造が、血液胎盤関門と呼ばれます。（薬剤学まとめ　薬物の胎児への移行）選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。

選択肢 3 ですが
胎盤にはシトクロムP450等の薬物代謝酵素が発現し、胎児の未発達な代謝能力を補っています。（97-266)。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
IgG が胎盤を通過できることは基礎知識です。（104-15)。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。

以上より、正解は 2,5 です。

以下の薬物のうち、ヘム鉄に配位することによって、シトクロムP450の活性を最も強く阻害するのはどれか。1つ選べ。

　解 説　　　　　

ヘム鉄に配位し CYP 3A4 の活性阻害といえば、シメチジンやアゾール系抗菌薬です。参考 103-45

選択肢 1 はケトコナゾールです。ヘム鉄に配位し、CYP 450 を阻害します。これが正解です。

選択肢 2~5 ですが
それぞれ、シタラビン、トブラマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシンの構造です。

以上より、正解は 1 です。

体内動態が線形性を示す薬物Ａは、肝代謝と腎排泄によって体内から消失し、正常時における腎クリアランスは全身クリアランスの 60 %である。

また、腎疾患時に薬物 Ａ の肝クリアランスは変化しないが、腎クリアランスは糸球体ろ過速度 (GFR) に比例して変化する。薬物Ａを投与中の患者において、GFR が正常時の 50 %に低下したとする。

薬物Ａの血中濃度時間曲線下面積 (AUC) を腎機能正常時と同じにするには、投与量を腎機能正常時の何 % に変更すればよいか。1つ選べ。

1. 20
2. 40
3. 70
4. 140
5. 250

　解 説　　　　　

全身 CL = 肝 CL ＋ 腎 CL です。勝手な設定として、全身 CL を 100 とします。すると、腎 CL が全身 CL の 60% とあるので、肝 CL = 40、腎 CL = 60 です。

GFR が 50% に低下することで、腎 CL も 50% 低下し、60 → 30 となります。すると、全身 CL = 40 + 30 = 70 に変化します。全身 CL 100 → 70 です。

AUC = D/全身CL です。従って、分母が 100 → 70 と 70% になっているので、D も 70% にすれば、腎機能正常時と同じ AUC になると考えられます。

以上より、正解は 3 です。

肝代謝のみで消失する薬物 400 mgをヒトに単回静脈内投与した際、図に示す血中濃度推移が得られた。この薬物の体内動態は線形性を示し、経口投与時に門脈血中に移行する割合は100%である。この薬物を反復経口投与し、定常状態での平均血中薬物濃度を3.5 μg/mLとしたい。

この薬物の肝クリアランス (L/h) 及び1日あたりの投与量 (mg) の組合せとして最も適切なのはどれか。1つ選べ。なお、肝血流速度は80 L/h、ln2 ＝ 0.693 とする。

　解 説　　　　　

以下の公式は基礎知識です。
Vd = D/C₀ ※静注時。
T_1/2 = ln2/ke ※ ln2 ≒ 0.7 として OK
CL = ke・Vd 　

図の血中濃度推移における、時間 0 に注目すると、血中薬物濃度 8 です。従って、Vd = 400 mg/8 μg/mL となります。400mg = 400000μg です。Vd = 400000/8 = 50000 mL となります。単位を L になおすと、Vd = 50L です。

次に、図の血中濃度推移から、半減期（T_1/2) が 3.5h と読み取れます。すると、ke = 0.7/T_1/2 なので、ke = 0.2 です。CL = 0.2 × 50 = 10 とわかります。正解は 4 ~ 6 です。

定常状態の血中薬物濃度と来れば、Css = (D/τ)/CL を思い出します。τ は投与間隔です。聞かれているのが 1 日あたりの投与量なので、τ = 24(h) を代入して計算します。3.5 = (D/24)/10 です。左辺の単位である μg/mL = mg/L なので、右辺の数値に関して単位変換不要です。3.5 = D/240 なので、D = 840 とわかります。

ここで、反復「経口」投与なので、投与量が全て体循環に入るわけではない点が、最後のポイントになります。肝血流速度が 80L/h で、肝クリアランスが 10L/h だから、抽出率 E が 1/8 です。従って、経口投与した薬物のうち、1/8 は初回通過効果で代謝され、残りの 7/8 が体循環に入ります。体循環に入る量が 840 なので、840 × 8/7 = 960 が１日あたりの投与量です。一番近いものを選ぶと 950 となります。

以上より、正解は 5 です。

肝代謝のみで消失する薬物について、血漿タンパク結合に飽和が認められ、投与量の増加に伴い血中タンパク非結合形分率 (f_u) が増加していた。

この薬物を経口投与したとき、投与量と血中濃度時間曲線下面積 (AUC：実線) 、及び投与量と非結合形薬物の AUC (f_u×AUC：点線) の関係として、適切なのはどれか。1つ選べ。

なお、肝血流速度、この薬物の吸収率及び肝固有クリアランスは投与量が増加してもいずれも一定であり、肝での消失は well－stirred model に基づくものとする。

　解 説　　　　　

AUC = D/CL なので、投与量が増加すれば AUC も増加します。また、CL に変化がなければ、投与量に比例します。

薬物を 100 入れた時、蛋白結合 60、フリー40 だったとします。蛋白が飽和するとは、さらに薬物を 100 入れた時に、100 全部 フリーのまま、ということです。

血中において蛋白と結合していないフリーの薬物のみが組織、本問で言えば肝臓組織へ移行します。肝組織へ移行し、代謝されるということは、血中濃度が下がるということです。同じ時間で多くの薬物入りの血液をきれいにできる　ということから、CL が大きくなったと解釈できます。従って、ある程度以上の投与量において、AUC はそれまでよりも小さくなります。実線に注目すれば、頭打ちになっているのは、選択肢 3 or 5 です。

非結合薬物に注目すると、CL に変化はありません。血中 → 肝臓組織に移行し、一定のクリアランスで薬物入りの血液がきれいになっていくのだから、投与量の増加に伴い AUC は単調に増え続けると考えられます。すなわち、点線は直線状と考えられます。

以上より、正解は 3 です。

参考　薬剤学まとめ　肝および肝固有クリアランス

抗菌薬の投与計画に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 薬物動態 (PK) パラメーターとして、最小発育阻止濃度 (MIC) が用いられる。
2. 薬力学的 (PD) パラメーターとして、time above MIC が用いられる。
3. PK-PD パラメーターとして、血中濃度時間曲線下面積 (AUC) を MIC で除した AUC/MIC が用いられる。
4. 濃度依存性作用型薬物の PK-PD パラメーターとして、最高血中濃度 (C_max) を MIC で除した C_max/MIC が用いられる。
5. 時間依存性作用型薬物は、1 回あたりの投与量を増やし、投与間隔を延ばすことが望ましい。

　解 説　　　　　

選択肢 1,2 ですが
ADME に伴う薬物動態と関係するパラメータか、そうでないかで判断するとよいと思います。最小発育阻止濃度とは、病原菌の発育が阻止される最小濃度のことです。薬物動態とは独立したパラメータといえます。これは「薬力学的（PD) パラメータ」です。一方、time above MIC は薬物動態に関連するパラメータといえます。従って、薬物動態 (PK) パラメータです。選択肢 1,2 は、前半部分が逆であり、共に誤りです。

選択肢 3,4 は妥当です。

選択肢 5 ですが
必要血中濃度をある程度の時間保つことで作用するのだから、投与回数を増やし、投与間隔を短くするべきと考えられます。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3, 4です。

表に示す特性を有する 2 種類の水溶性薬物の結晶性粉体 Ａ、Ｂ がある。以下の記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

ただし、粉体 Ａ、Ｂ はいずれも結晶粒子内に空隙はなく、粒子密度と真密度は等しいものとする。また、粉体 Ａ と Ｂ の相互作用はないものとする。

1. 疎充てん時において、粉体Ａのかさ比容積は粉体Ｂの 2 倍以上である。
2. 疎充てん時において、粉体Ａのかさ密度は粉体Ｂの 2 倍以上である。
3. 粉体ＡとＢの粒子形状が同じである場合、粉体Ａの比表面積は粉体Ｂの 2 倍以上である。
4. 70% の相対湿度下では、粉体Ｂの方が著しく吸湿しやすい。
5. 粉体Ａと粉体Ｂを 1：3 の質量比で混合した粉体の臨界相対湿度は 65% である。

　解 説　　　　　

粉を入れる容器の体積を勝手に設定するとわかりやすいです。100cm³ の容器を考えます。疎充てんとは、粉を上からさらさらっと容器に入れただけの充てんです。そのあとトントンとタッピングすると、粉の高さがだんだん落ちていくのですが、タッピング以前と考えてください。

選択肢 1 ですが
比容積とは、1g でどれだけ容積を占めるかです。とりあえず疎充てんして考えます。充てん率が それぞれ 0.8,0.5 とあるので、粉が A であれば 80cm³, B であれば 50 cm³ を占有します。すると、真密度をかけることで、粉の重さがわかります。80 × 1.6 = 128g、50 × 12 = 60g です。明らかに、1g 当たりで占める容積は B の方が大きくなります。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
選択肢 1 と同様に、とりあえず疎充てんして考えます。見かけ上、A,B 共に 100 cm³ の容器は粉でいっぱいです。そして、A の粉の重さ (128g) が、B の粉の重さ (60g) の 2 倍以上あるので、粉体 A のかさ密度は、粉体 B の 2 倍以上とわかります。

選択肢 3 ですが
比表面積は粒子径が小さいほど、大きくなります。従って、 A の方が小さくなります。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
臨界相対湿度とは、吸湿も乾燥もしない湿度のことです。言い換えると、これ以上の湿度になると、吸湿する湿度です。（98-276)。従って、70% の相対湿度下であれば、粉体 B のみ吸湿すると考えられます。

選択肢 5 ですが
混合物の CRH は、個々の CRH の積に等しいことが知られています。（101-174)。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,4 です。

図は結晶多形をもつ薬物Ａについて 15～35 ℃におけるリン酸緩衝液中の溶解度 (S) の対数値を絶対温度 (T) の逆数に対してプロットしたものである。

この図に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。ただし、Ａ の溶解熱は測定温度範囲において一定とする。

1. 図よりⅠ形からⅡ形への転移熱を知ることはできない。
2. 薬物ＡのⅡ形からⅠ形への転移温度は約 84 ℃である。
3. 図中のT_rは、Ⅰ形結晶の分解開始温度である。
4. Ⅰ形及びⅡ形の結晶とも溶解熱は負の値を示す。
5. T_r以上の温度になると、Ⅰ形結晶の方がⅡ形結晶より高い溶解度を示すことが予測される。

　解 説　　　　　

溶解度の対数 と 1/T を含む変数が横軸であることから

を思い出します。

（製剤学まとめ　物質の溶解と速度）。

選択肢 1 ですが
溶解度と溶解熱の関係式があるので、Ⅰ形、Ⅱ形それぞれの溶解熱を求めることができます。すると、溶解熱の差が転移熱と考えられます。従って、図より転移熱を求めることができます。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
転移温度においては、Ⅰ形とⅡ形の区別がないため、溶解度も一致すると考えられます。すなわち、logS が一致している、1/T × 1000 が 2.8 になる温度が転移温度です。84℃＝357K です。ちょうど 1000/357 ≒ 2.8 となるため、妥当と考えられます。

選択肢 3 ですが
図は左側ほど高温、右側ほど低温です。Tr ではとっくにⅠ形は溶け始めており、分解開始温度はもっと低温側と考えられます。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
図の左側ほど高温であることに注意すれば、Ⅰ形、Ⅱ形共に、T₁ > T₂ の時、X₁ > X₂ と読み取れます。符号のみに注目すればよいので、適当な数を例として考えます。T₁ = 300、T₂ = 250、X₁ = 1 , X₂ = 0.5 とします。溶解度と温度の関係式に数値を代入して符号に注目すると、左辺が負、右辺の ( ) の中も負です。すると R が正の定数なので、ΔH は正とわかります。Δ H が溶解熱なので、溶解熱は共に正です。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
Tr よりも左側において、同じ温度では logS がⅠ形の方が大きくなると読み取れます。

以上より、正解は 2,5 です。

液状の物質ＡとＢについて、せん断応力とせん断速度の関係を調べたところ、図の結果が得られた。これらの図に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 物質Ａのみかけ粘度は、0.4Pa・sである。
2. 物質Ａの降伏値は、40Paである。
3. 物質Ｂでは、せん断応力の増加とともにみかけ粘度が低下している。
4. 物質Ｂの流動曲線は、高濃度のデンプン水懸濁液に見られる。
5. ニュートンの粘性法則に従う流動を示しているのは、物質Ａである。

　解 説　　　　　

物質 A は塑性（ビンガム）流動、物質 B はダイラタント流動です。（製剤学まとめ　流動と変形（レオロジー）の概念）

選択肢 1 は妥当です。
S = ηD なので、D について解けば D = S/η です。物質 A について、直線傾向の部分では、せん断応力 S が 20 進むと、せん断速度 D が 50 増えています。従って、比例定数 1/η が 2.5 です。2.5 = 1/η なので、 η = 0.4 です。 

選択肢 2 ですが
物質 A について、直線部分を延長して、横軸と交わる点が降伏値です。 40 よりも小さいとわかります。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
せん断応力を大きくしてもせん断速度が変わらなくなっているのだから、みかけ粘度は増加です。低下ではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
ちなみに、物質 A のような関係を示す物質の代表例は、軟膏やチンク油です。

選択肢 5 ですが
物質 A,B 共に、非ニュートン則に従う流動です。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,4 です。