薬物の経肺吸収に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. ヒトの肺上皮表面積は小腸上皮表面積の約10倍に及ぶため、薬物の吸収部位として適している。
2. 肺胞腔内にペプチダーゼが高発現するため、ペプチドの吸収部位として期待できない。
3. 肺胞における脂溶性薬物の吸収は、主に単純拡散に従う。
4. 肺胞腔と毛細血管を隔てる上皮細胞層は、小腸上皮細胞層と比較し、水溶性薬物及び高分子化合物の透過性が高い。
5. 吸入剤の粒子径により到達部位が異なるため、肺胞内に沈着させるためには粒子径を0.5μm以下に抑える必要がある。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
小腸の表面積が大きいことは基礎知識です。肺は確かに枝分かれしていき、肺胞構造もあり、表面積が大きく、薬物吸収部位として適しています。しかし、「小腸の 10 倍」はさすがにないと判断できるのではないでしょうか。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
経肺吸収は、消化管吸収が困難なペプチド系薬物の全身への投与経路として有力視されています。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3,4 は妥当な記述です。

選択肢 5 ですが
肺胞まで到達させる場合、粒子径 0.5～1 μm が望ましいとされています。「0.5 μm 以下」ではありません。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。

薬物の脳移行に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。ただし、血漿と脳組織間で薬物分布が平衡状態にあるものとする。

1. 血液脳関門では毛細血管内皮細胞が密着結合で強く連結しているため、薬物が脳移行するためには毛細血管を経細胞的に透過しなければならない。
2. 薬物の血漿中非結合形分率の増大は、血漿中薬物濃度に対する脳内薬物濃度の比を上昇させる。
3. 単純拡散のみで血液脳関門を透過する薬物では、血漿中非結合形濃度よりも脳内非結合形濃度の方が高くなる。
4. 血液脳関門に発現するP-糖タンパク質MDR1は、基質となる薬物の血漿中非結合形濃度に対する脳内非結合形濃度の比を上昇させる。
5. カルビドパは血液脳関門に発現する中性アミノ酸トランスポーターLAT1を介して脳移行する。

　解 説　　　　　

選択肢 1,2 は妥当な記述です。
血液脳関門の実体は、毛細血管内皮細胞の密着結合です。
薬物の「非結合分率」の増大は、血中→組織への移行を促進させます。

選択肢 3 ですが
「単純拡散のみ」で「通過」しているのであれば、濃度勾配は「血漿中が高い→脳内が低い」のはずです。よって、選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
血液脳関門における P-gp は、「脳内異物排除システム」の一つです。従って、脳内非結合形濃度を低下させる方向に働きます。すると比も低下します。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
カルビドパは脱炭酸酵素阻害剤です。レボドパの代謝酵素である末梢性芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素を阻害することで、中枢にレボドパをより多く届けることを可能にする薬です。LAT 1 により脳内移行するのは「レボドパ」です。よって、選択肢 5 は誤りです。（102-270271）

以上より、正解は 1,2 です。

ある薬物のアルブミンに対する結合定数を、平衡透析法を用いて測定した。半透膜で隔てた2つの透析セルの一方に0.6mmol/Lのアルブミン溶液を加え、他方には0.6mmol/Lの薬物溶液を同容積加えた。

平衡状態に達したとき、アルブミン溶液中の薬物濃度は0.4mmol/L、他方の薬物濃度は0.2mmol/Lであった。

薬物の結合定数K(L/mmol)に最も近い値はどれか。1つ選べ。ただし、アルブミン1分子当たりの薬物の結合部位数を1とし、薬物及びアルブミンは容器や膜に吸着しないものとする。

1. 2.5
2. 3.3
3. 5.0
4. 6.6
5. 10

　解 説　　　　　

アルブミンを A、薬物を D とおきます。結合型を AD と表します。A＋D ⇆ AD　です。平衡定数を K とおけば K = [AD]/[A][D] です。

「アルブミン溶液中の薬物濃度が 0.4」で、他方が 0.2 なら、0.4 の内訳が 『アルブミン溶液中で「アルブミンと結合している薬物」が0.2、アルブミン溶液中で、フリーの薬物濃度が 0.2』 と解釈できるかがポイントです。

K = 0.2/(0.2 × 0.4) = 0.2/0.08 = 2.5 です。

以上より、正解は 1 です。

以下に示す薬物代謝反応のうち、第Ⅰ相代謝反応はどれか。2つ選べ。

　解 説　　　　　

第Ⅰ相反応とは、酸化、還元、加水分解　などです。第Ⅱ相反応とは、グルクロン酸抱合などの、抱合反応です。

選択肢 1 ですが
糖がくっついています。グルクロン酸抱合と考えられます。第Ⅱ相です。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
OH→SO₃H になっています。硫酸抱合と考えられます。第Ⅱ相です。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
NH₂→NH（COCH₃） になっています。アセチル抱合と考えられます。第Ⅱ相です。よって、選択肢 3 は誤りです。

以上より、正解は 4,5 です。
4 が加水分解、5 が酸化です。

参考　薬剤学まとめ　薬物分子の体内での化学変化

薬物相互作用に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. アロプリノールはキサンチンオキシダーゼによるメルカプトプリンの代謝を阻害するため、メルカプトプリンの毒性が増強される。
2. リファンピシンは主にCYP2D6を誘導するため、トリアゾラムの血中濃度を低下させる。
3. シスプラチンは有機カチオントランスポーターOCT2の基質であるため、ジゴキシンの尿細管分泌を競合的に阻害する。
4. エリスロマイシンは主にCYP3A4の代謝活性を阻害するため、カルバマゼピンの血中濃度を上昇させる。
5. アセトアミノフェンはノルフロキサシンによるγ-アミノ酪酸GABA_A受容体結合阻害作用を増強し、痙れんを誘発する。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当な記述です。

選択肢 2 ですが
リファンピシンが誘導するのは、ほぼ全ての CYP 種です。また、トリアゾラムの主な代謝酵素は CYP「3A4」です。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
前半部分の記述は正しいです。シスプラチンは、OCT2の基質です。尿細管分泌に関してジゴキシンが関連するトランスポーターは「P-gp」です。有機カチオントランスポーターではありません。従って、競合的に阻害はしないと考えられます。よって、選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当な記述です。
エリスロマイシン→マクロライド→CYP3A4 阻害　です。

選択肢 5 ですが
ニューキノロンとの薬物相互作用で、けいれん誘発の危険性が知られているのは「NSAIDs」 です。アセトアミノフェンではありません。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,4 です。
類題 102-169

体内動態が線形1-コンパートメントモデルに従う薬物の経口投与に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。なお、k_a 及び k_el は、それぞれ吸収速度定数及び消失速度定数を表し、tは投与後の時間を表す。

1. バイオアベイラビリティが一定であるとき、最高血中濃度は投与量の平方根に比例する。
2. 最高血中濃度到達時間は投与量に依存しない。
3. 血中濃度時間曲線下面積(AUC)はk_aに比例する。
4. 血中濃度は、(A：濃度の単位で表される定数)で表される。
5. k_a ≫ k_elのとき、血中濃度推移の消失相から得られる消失半減期は ln2/k_el で表される。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
最高血中濃度 (Cmax）は「投与量に比例」します。「投与量の平方根に比例」ではありません。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当な記述です。

選択肢 3 ですが
ka は吸収速度定数です。ka が 2 倍になれば Cmax がぐっと上がると考えられます。
血中濃度の推移をものすごく単純に三角形で考えると、高さが２倍になったとして、消失速度定数が変わってないなら、底辺も２倍になります。すると AUC は４倍になります。単純に ka と比例するわけではないと判断できるのではないでしょうか。

選択肢 4 ですが
t = 0 代入すると 2A となり、A = 0 でないと成立しない式です。A = 0 とすると、いつも血中濃度 0 となって、それはおかしいです。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当な記述です。
吸収半減期は ln2/ka で与えられます。ここで、文頭の ka >> k_el が重要です。徐放性製剤などで ka << k_el の場合は、ka,k_el が逆になります。これを flip – flop 現象と呼びます。

以上より、正解は 2,5 です。

ある薬物60mgをヒトに静脈内投与した後の血中濃度時間曲線下面積(AUC)が2.0mg・hr/Lであった。この薬物の肝クリアランスが2/3に低下したとき、経口投与後のAUCは、肝クリアランス低下前の経口投与後のAUCに対して何倍になるか。最も近い値を1つ選べ。

ただし、この薬物の体内動態は、線形1-コンパートメントモデルに従い、肝代謝のみで消失し、消化管から100%吸収されるものとする。また、肝血流速度は80L/hrとする。

1. 1.3
2. 1.5
3. 1.8
4. 2.0
5. 4.0

　解 説　　　　　

AUC = D/全身CL です。全身CL = D/AUC なので、本問では D = 60mg、AUC = 2.0 mg・h/L を代入すると、全身CL = 30 h/L です。肝代謝のみで消失ということなので、全身CL = 肝CL です。

肝血流速度が与えられているので、肝臓における抽出率を Eh とした時、Eh = CLh/Qh を思い出します。すると、肝クリアランス低下前について、Eh = 30/80 = 3/8 です。消化管から 100% 吸収なので、薬物 60mg を経口投与したとすれば、肝臓で抽出される分を除いた「60 × 5/8mg」 が血中に入るということです。すると、経口投与時の AUC は、AUCpo = D/CL = (60 × 5/8)/30 ・・・（１）と表すことができます。

同様に考えて、「肝クリアランスが 2/3 に低下」、すなわち、「肝クリアランス = 20」になった時は、抽出率が 20/80 = 1/4 です。薬物 60mg を経口投与したとすれば、肝臓で抽出される分を除いた「60 × 3/4 mg」が血中に入ります。

そして、肝クリアランス低下時の、経口投与における AUC は
AUCpo’ = D/CL = (60 ×3/4）/20 ・・・（２）と表すことができます。求めたいのは、（２）が（１）の何倍かということです。

それぞれ、分分数の分母を払う→約分してきれいにすると、（１）が 300/240 = 5/4 、（２）が 180/80 = 9/4 です。従って、1.8 倍とわかります。

以上より、正解は 3 です。
類題 103-173

25℃において固相が十分に存在する条件下、pHと弱電解質Aの分子形とイオン形の溶解平衡時の濃度の関係を図に表した。以下の記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

ただし、弱電解質Aの分子形とイオン形の溶解平衡時の濃度比はHenderson-Hasselbalchの式に従い、弱電解質Aの溶解やpH調整に伴う容積変化は無視できるものとする。必要ならば、log2=0.30、log3=0.48、10^1/2=3.2を用いて計算せよ。

1. 弱電解質Aは弱酸性化合物である。
2. 弱電解質AのpKaは2.0である。
3. 25℃において、pH7.0のときの弱電解質Aの溶解度は、pH6.0のときの溶解度の約10倍になると予想される。
4. 25℃において、pH1.0のときの弱電解質Aの溶解度は、pH2.0のときの溶解度の約1/10倍になると予想される。
5. 25℃において、弱電解質A 5mgを水1mLに分散させたとき、pH5.5以上になると全量が溶解すると予想される。

　解 説　　　　　

ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式は、以下の式です。

選択肢 1 ですが
pH が 4 の時、ちょうど分子とイオン形が１：１です。pH が 3 の時、分子形：イオン形が１０：１となっています。つまり酸性側になると、分子形が多いです。これは 弱酸性化合物と考えられます。なぜなら、塩基性化合物であれば、酸性側に傾いた時、酸塩基反応でイオン形が多くなるはずだからです。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式より、分子とイオン形が１：１の時の pH が、pKa です。従って、pKa = 4 です。2.0 ではありません。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3,4 ですが
固相が十分存在する、ということなので、溶解度は、イオン形がどれくらい溶けるかで大きく変わります。pH が 6.0 → 7.0 になると、点線を伸ばせば、イオン形が 10mg/mL → 100mg/mL 溶けるようになるとわかります。すると 約 10 倍溶けるようになると考えられます。

一方、pH 2.0 → 1.0 の場合、もともとほとんどイオン形は溶けておらず、この場合の溶解度は、分子形がどれくらい溶けているかでほぼ決定しています。イオン形が 0.001 しか溶けていなかったものが、さらに 0.0001 しか溶けなくなろうと、溶解度はほぼ変化しません。

以上より、選択肢 3 は妥当な記述です。
選択肢 4 は誤りです。（類題 99-174）

選択肢 5 ですが
対数目盛りの真ん中は、半分ではありません。縦軸が表しているのは、下から 10^-4 、10^-3 、、、10² です。濃度 1～10 の真ん中は 10^1/2  ≒ 3.3 です。従って、濃度 5mg/mL を超えるためには pH が 5.5 よりももう少し大きくなる必要があると予想されます。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,3 です。

コロイド分散系の性質に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 疎水コロイドの安定性は、粒子間のファンデルワールス引力と静電反発力の総和で評価できる。
2. 疎水コロイドに電解質が共存すると粒子表面の電気二重層は厚くなり、分散状態は不安定となる。
3. 疎水コロイドの電荷と反対符号のイオンの価数が大きくなるほど、凝析価(mol/L)は大きくなる。
4. 親水コロイドに対する同濃度の1価陽イオンの塩析作用の強さは、K⁺ ＞ Na⁺ ＞ Li⁺である。
5. 親水性の高分子コロイドにアルコールを添加すると、コロイドに富む液相と乏しい液相の2つに分離するコアセルベーションが起こる。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当な記述です。

選択肢 2 ですが
疎水コロイドが分散しているのは、溶液中のイオンの間に電気二重層ができるからです。この膜がもし厚くなるのなら、分散をより促進するはずです。しかし、疎水コロイドに電解質を入れると、わずかな電解質で凝析することは基礎知識です。従って「厚くなる」は明らかに誤りと判断できるのではないでしょうか。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
イオンの価数が大きいほど、わずかな量で凝析します。凝析価とは、凝析させることができる添加物の最小濃度のことです。価数が大きいほど、凝析価は小さくなります。よって、選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
同じ価数なら、イオン半径が小さい方がより取り囲みやすいと考えれば、Li+ > Na+ > K+ です。

選択肢 5 は妥当な記述です。

以上より、正解は 1,5 です。

参考）製剤学まとめ　代表的な分散系

球形粒子から成るある粉体を分級して得られた粉体A及びBの個数基準の粒度分布曲線を図に示した。この図から考えられることとして、適切なのはどれか。2つ選べ。

1. 粉体Aは粉体Bより小さな安息角を示す。
2. 粉体Aは粉体Bより小さな空隙率を示す。
3. 粉体Aは粉体Bより小さなかさ密度を示す。
4. 粉体Aは粉体Bより小さな比表面積を示す。
5. 粒度分布を質量基準で表すと、粉体Aのモード径は30μmより大きくなる。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
粒子径が小さくなると、安息角は一般に増加します。粒子径が大きい場合を考えて、地面に球を落としていくイメージを考えてみます。すると、上から落ちてくる球の大きさがすごい大きかったら、地面に球が積み上がって少し山ができた時に、上から落ちてきた大きな球でべちょっとつぶされてしまう → 粒子径が大きいと安息角は小さい。 → 逆に、粒子径が小さいと、安息角が大きくなる　という流れで考えると、思い出しやすいかもしれません。

選択肢 2 ですが
空隙率とは、単位体積あたりのすきまの割合のことです。粒子径が「小さく」なるほど、凝集性が大きくなり空隙率が大きくなることが知られています。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当な記述です。
かさ密度は、「タッピングした後の体積」で、「粉の重さ」を割ることで求めることができます。

選択肢 4 ですが
比表面積とは、単位質量あたりの表面積、又は、単位体積あたりの表面積です。空隙率が大きい方が、余計なスカスカがあって表面積が大きいと考えると判断しやすいのではないかと思います。粉体 A の方が空隙率が大きかったので、比表面積も大きくなります。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当な基準です。
D₁＜・・＜D₄ という関係を思い出せるとよい選択肢と思われます。（参考　製剤学まとめ　粉体の性質）

以上より、正解は 3,5 です。
類題 97-176