メトプロロールは、肝臓における代謝及び尿中への排泄の両過程により体内から消失する。全身クリアランスは 1.0 L/minであり、静脈内投与後の尿中未変化体排泄率は投与量の 10 % である。

メトプロロールを経口投与した際、肝初回通過効果により消失する割合 (%) に最も近い値はどれか。1 つ選べ。

ただし、メトプロロールの消化管からの吸収は 100 % であり、消化管における代謝はなく、肝血流量は 1.5 L/min とする。

1. 20
2. 30
3. 40
4. 50
5. 60

　解 説　　　　　

CL_tot：全身 CL、CL_h：肝 CL、CL_r：腎CLです。
tot は total、h は hepa、r は renal の略です。

【CL_tot、CL_h、CL_r の計算】
問題文より、CL_tot = 1.0 L/min です。
CL_tot = CL_h + CL_r ・・・(1) です。これは基礎知識です。

「静脈投与して未変化体排出が 投与量の 10%」が
「CL_r が CL_tot の 10%」と読み替えられます。
∴ CLr = 1.0 × 0.1 = 0.1 L/min です。

(1) より
1.0 － 0.1 = 0.9 L/min が CL_h です。

【肝初回通過効果の計算】
肝抽出率 (Eh) = CL_h/Q_h です。これも基礎知識です。
肝抽出率は、言い換えれば肝初回通過効果により消失する割合です。

Q_h = 1.5 L/min は問題文ただし書きから与えられています。
CL_h は、先程求めた 0.9 L/min です。

従って
Eh = 0.9/1.5 = 0.6 です。% で表せば 60% となります。

以上より、正解は 5 です。

類題 100-170
https://yaku-tik.com/yakugaku/100-170/

ある薬物は血漿と組織に分布し、その血漿中非結合形分率は 0.10、組織中非結合形分率は 0.50 である。この薬物を患者に投与したときの分布容積 (L) に最も近い値はどれか。1つ選べ。

ただし、この患者の血漿容積は 3 L、組織容積は 40 L とする。

1. 0.3
2. 3
3. 11
4. 43
5. 203

　解 説　　　　　

【分布容積 Vd について】
Vd = D/C₀ が基本公式です。

【分布容積の具体的な値のイメージ】
分布容積 約 3L：
投与した薬物がほぼ血漿のみに分布、組織移行ほぼなし。

分布容積 約 14L：
血液以外の組織外の液体 (組織間液) まで分布

分布容積 約 43L：
投与した薬物が全身に等しく分布しているイメージ

分布容積 43L 以上：
投与した薬物が組織により多く分布しているイメージ　

本問のように
「血漿：大体 3L」と「組織：大体 40L」で考える場合には
Vd = Vp + Vt × (fp/ft) ・・・(1) が基本の式です。
p は plasma、t は tissue の略です。

※fp：血漿中非結合形分率、ft：組織中非結合分率

(1) 式に問題文で与えられた数値を代入します。
Vd = 3 + 40 × (0.10/0.50)
= 3 + 8
= 11

以上より、正解は 3 です。

類題 103-168
https://yaku-tik.com/yakugaku/103-168/

類題 101-167
https://yaku-tik.com/yakugaku/101-167/

参考 薬物分布の変動要因
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-2-2-5/

ある薬物のアルブミンへの結合定数は 10 (μmol/L)^－1、結合部位数は 2 である。

この薬物のアルブミン結合に関する両逆数プロットを点線で表し、また、この薬物のアルブミンへの結合が別の薬物の共存により競合的に阻害された場合を実線で表すとき、正しい図はどれか。1 つ選べ。

ただし、図中の r はアルブミン 1 分子当たりに結合している薬物の分子数を、[D_f] は非結合形薬物濃度を示す。

　解 説　　　　　

107-170 を過去問演習で理解できていれば、得点しやすい問題だったと思われます。

薬物濃度がとてつもなく高い場合、競合阻害の効果はありません。従って、実線における グラフの y 切片と、競合阻害時における点線のグラフの y 切片に　変化はないはずです。正解は 1 or 4 です。

また、薬物濃度がとてつもなく高い場合、アルブミンの結合部位はほぼ全て薬物が結合しているはずです。従って、アルブミン 1 分子当たり結合している薬物の分子数 ≒ 結合部位数 である 2 となります。すると 1/r ≒ 1/2 となります。つまり、実線も点線も (0,1/2) を通るはずです。選択肢 4 は誤りです。

以上より、正解は 1 です。

類題 107-170
https://yaku-tik.com/yakugaku/107-170/

プロドラッグとその活性代謝物の組合せとして、正しいのはどれか。2 つ選べ。

• プロドラッグ　　　　　　　　　活性代謝物

1. カルビドパ　　　　　　　　　　ドパミン
2. カペシタビン　　　　　　　　　フルオロウラシル
3. アシクロビル　　　　　　　　　バラシクロビル
4. カンデサルタンシレキセチル　　カンデサルタン
5. オセルタミビル　　　　　　　　ラニナミビル

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
カルビドパは、末梢性芳香族 L – アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬です。ドパミンのプロドラッグである L – ドパ を代謝する酵素の阻害薬です。ドパミンのプロドラッグではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
カペシタビンは、段階的にフルオロウラシルに代謝されるプロドラッグである。

選択肢 3 ですが
バラシクロビルが、加水分解受けてアシクロビルになります。プロドラッグがバラシクロビルです。プロドラッグと活性代謝物が逆になっています。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
カンデサルタンシレキセチルが代謝を受けて、活性代謝物であるカンデサルタンが生じます。プロドラッグと活性代謝物の関係です。

選択肢 5 ですが
オセルタミビルとラニナミビルは共にノイラミニダーゼ阻害薬です。抗インフルエンザ薬です。「オセルタミビルの活性体がラニナミビル」というわけではありません。選択肢 5 は誤りです。

ちなみに
オセルタミビルがプロドラッグであることは妥当です。エステル部分が加水分解を受けて活性体が生じます。また、ラニナミビルは活性体です。ラニナミビルのプロドラッグは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物です。

以上より、正解は 2,4 です。

類題 108-171
https://yaku-tik.com/yakugaku/108-171/

腎機能が低下したある患者のイヌリンクリアランスが 30 mL/min/1.73m²、クレアチニンクリアランスが 50 mL/min/1.73m² であった。この患者の腎機能に関する記述として適切なのはどれか。2 つ選べ。

ただし、クレアチニンは血漿タンパク質に結合せず、尿細管で再吸収されないものとする。

1. 糸球体ろ過速度は 20 mL/min/1.73m² と推定できる。
2. イヌリンの尿細管での再吸収クリアランスは 20 mL/min/1.73m² と推定できる。
3. クレアチニンの尿細管分泌クリアランスは 20 mL/min/1.73m² と推定できる。
4. 糸球体ろ過速度が正常なときより、イヌリンクリアランスは大きいと考えられる。
5. 糸球体ろ過速度が正常なときより、クレアチニンクリアランスは小さいと考えられる。

　解 説　　　　　

【腎クリアランスに関する基礎知識】
CL はクリアランスの略です。
『腎CL =  「糸球体ろ過 CL」 + 「分泌 CL」 － 「再吸収 CL」』です。

イヌリンは分泌も再吸収も受けません。
イヌリン CL = 糸球体ろ過 CL です。

クレアチニンは再吸収を受けません。
従って、イヌリンクリアランスとの差は 分泌 CL を表します。

選択肢 1 ですが
糸球体ろ過速度 は イヌリンクリアランスと等しいと考えられます。つまり 30 mL/min/1.73m² です。20 ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
イヌリンは再吸収を受けません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
50 － 30 = 20 が、クレアチニンの分泌 CL と推定されます。

選択肢 4,5 ですが
「糸球体ろ過速度が正常」とは、大体 100 mL/min/1.73m² です。これは基礎知識です。従って、イヌリンクリアランス (30 mL/min/1.73m²) 、クレアチニンクリアランス (50 mL/min/1.73 m²) も「小さい」です。選択肢 4 は誤りです。選択肢 5 は妥当です。

以上より、正解は 3,5 です。

類題 108-45
https://yaku-tik.com/yakugaku/108-045/

薬物の腎排泄過程における相互作用により血中濃度が上昇する薬物、併用薬、関与するトランスポーターの組合せとして、正しいのはどれか。2 つ選べ。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
プロカインアミドとシメチジンは、共に有機カチオン輸送系で分泌されるので排泄が阻害されることにより血中濃度が上昇します。「PEPT1」ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
メトホルミンは「有機カチオン系」トランスポータの基質として知られています。有機アニオントランスポータ関与ではありません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
メトトレキサートとプロベネシドの相互作用に関与するのは、有機アニオントランスポータです。

選択肢 4 は妥当です。
ジゴキシンとベラパミルの相互作用には、P – gp が関与します。

選択肢 5 ですが
シクロスポリンは有機アニオントランスポーター OATP1B1 を阻害します。「有機カチオントランスポータ OCT2」が関与するわけではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。

類題 110-45
https://yaku-tik.com/yakugaku/110-045/

類題 106-170
https://yaku-tik.com/yakugaku/106-170/

類題 101-170
https://yaku-tik.com/yakugaku/101-170/

体内動態が線形 1 – コンパートメントモデルに従い、生物学的半減期が 1.4 時間である薬物を、3 種類の剤形で同用量を経口投与したとき、下表に示す血中濃度時間曲線下面積 (AUC) と一次モーメント時間曲線下面積 (AUMC) が得られた。

この結果に関する記述として、正しいのはどれか。2 つ選べ。

ただし、絶対的バイオアベイラビリティはいずれも 100 % とし、ln2 ＝ 0.693 とする。

1. 最高血中濃度が最も大きいのは経口液剤である。
2. 投与量を増やすと平均滞留時間は長くなる。
3. 経口液剤を経口投与したときの平均吸収時間は約 1.0 h である。
4. 散剤の平均溶出時間は約 0.5 h である。
5. 錠剤の平均崩壊時間は約 1.5 h である。

　解 説　　　　　

選択肢 2,4,5 が誤り と判断したい問題です。

選択肢 1 は妥当です。
横軸に時間、縦軸に血中濃度をとったグラフを考えます。AUC が同じであれば、吸収が速くて濃度がぐっと上がる方が最高血中濃度が高くなるだろう → 経口液剤が最も大きいだろう　という流れで選べるとよいです。

選択肢 2 ですが
「経口時の MRT=1/ka + 1/ke」が公式です。MRT は、ka 及び ke という、薬物 及び 人に依存する定数に関係づけられています。一方、投与量には依存していません。従って「投与量を増やすと平均滞留時間は長くなる」わけではありません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
公式：「平均吸収時間 MAT = 経口時 MRT － 静脈投与時 MRT」です。経口液剤の MRT は 6.0/2.0 = 3.0 です。(選択肢 4,5 解説で詳細)。

そして、静脈投与時の MRT ですが、これは MRT = 1 / ke という関係が成り立ちます。これを知らないと求められません。知らなかった場合は他の選択肢から判断するとよいです。

ke は、T_1/2 = ln2/ke (公式)、ln2 ≒ 0.7 より
1.4 = 0.7/ke、∴ ke = 1/2 
→ 静脈投与時の MRT = 1/(1/2) = 2 
→ 経口液剤 の MAT = 3.0 － 2 = 1 です。

選択肢 4,5 ですが
「平均滞留時間（MRT） = AUMC/AUC（公式）」です。

従って
液剤の場合 6.0/2.0 = 3 h、散剤の場合 9.0/2.0 = 4.5 h、錠剤の場合 10/2.0 = 5 h です。

錠剤 → 散剤となるまでの「平均崩壊時間」が 5 － 4.5 = 0.5 h となります。散剤 → 液剤となるまでの「平均溶出時間」が 4.5 － 3 = 1.5 h です。選択肢 4,5 は誤りです。

以上より、正解は 1,3 です。

類題 106-48
https://yaku-tik.com/yakugaku/106-048/

類題 101-172
https://yaku-tik.com/yakugaku/101-172/

参考　モデルによらない薬物動態の解析法
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-3-1-9/

ある水不溶性の薬物粉体 25.0 g を 50.0 mL の容器に充てんした。この容器を水で満たしたとき、全体の質量 (容器質量を除く) は 55.0 g であった。この粉体の真密度 (g/mL) に最も近い値はどれか。1 つ選べ。

ただし、水の密度を 1.00 g/mL とし、添加した水は粉体の空隙をすべて満たすものとする。

1. 0.80
2. 1.00
3. 1.25
4. 1.50
5. 1.75

　解 説　　　　　

【容器に入れた水の質量と体積】
「水で満たした後の質量 55.0 g」 － 「薬物粉体 25.0 g」 = 30.0g が、容器に入れた水の質量と読み取れます。そして、水の密度が 1.00g/mL なので、水 30.0g の体積は 30.0 ÷ 1.00 = 30 mL です。

【粉体の真密度の計算】
粉体の質量は 25.0g です。粉体の体積は 「容器の体積 50.0 mL」 － 「隙間に入った水の体積 30 mL」 = 20 mL です。

従って、求める粉体の真密度は
25.0 ÷ 20 = 1.25 g/mL です。

以上より、正解は 3 です。

類題 100-176
https://yaku-tik.com/yakugaku/100-176/

テオフィリン無水物 (分子量 180) の結晶、非晶質、及び両者の混合物について、下図の A ～ C に示す水蒸気吸着等温線が得られた。この結果に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

ただし、結晶は吸湿せず、非晶質は相対湿度 80 % 以上ですべて水和物に転移するものとする。

1. A は、100 % の結晶である。
2. B は、質量比で 40 % の結晶と 60 % の非晶質の混合物である。
3. C は、質量比で 60 % の結晶と 40 % の非晶質の混合物である。
4. テオフィリンの無水物は吸湿して二水和物となる。
5. 相対湿度 50 % で保存した B は、質量比で 1 % の吸着水を含む。

　解 説　　　　　

粉が三種類あって、それぞれを体重計の上に乗せた状態で小さな部屋に入れ、どんどん蒸し風呂状態にしていきながら体重変化を見た というイメージの問題です。人間なら汗かいて、むしろ体重減るような実験です。

選択肢 1,3 ですが
問題文に「結晶は吸湿しない」とあるため、質量変化がないグラフが結晶です。つまり、C が 100% の結晶です。A ではありません。また、C は「質量比で 60 ％ の結晶と 40 ％ の非晶質の混合物」でもありません。選択肢 1,3 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
相対湿度 80% 以上で全て水和物になるとあるため、 80% 以上の部分に注目します。A と B の質量変化の比率はほぼ 10%：6% ＝ 10 : 6 と読み取れます。この変化は「無水物 → 水和物」への変化に伴う質量変化です。従って、A が 100% 非晶質、B は 60% が 非晶質であるような混合物 とわかります。

選択肢 4 ですが
仮に 二水和物 つまり、テオフィリン・2H₂O となるのであれば、分子量が 180 → 216 となるため、相対湿度 80% 以上で全て水和物に転移すると、質量変化が「20%」になると考えられます。質量変化は 10% であるため、一水和物が妥当と考えられます。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
B のグラフの 湿度 50% の所を読み取ると、質量変化が 大体 1% です。

以上より、正解は 2,5 です。

図中の直線は、3 種の薬物 A、B、C がそれぞれ溶解補助剤 X と可溶性複合体 AX、BX、CX を形成し、溶解度が増大する様子を示している。

以下の記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

なお、いずれの場合も安定度定数Kは次式で表される。

ただし、[　　]は濃度を示す。

1. 溶解補助剤を添加しないとき、薬物の溶解度の大小関係は、A ＝ C ＞ B である。
2. 可溶性複合体 AX と可溶性複合体 BX の安定度定数は等しい。
3. 可溶性複合体 AX の安定度定数は、可溶性複合体 CX の安定度定数より大きい。
4. 可溶性複合体 BX の安定度定数は、可溶性複合体 CX の安定度定数より小さい。
5. K の値が小さいほど、薬物と X は安定な可溶性複合体を形成する。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当です。
溶解補助剤を添加しない → 横軸が 0 です。溶解補助剤が入っていないのだから、この溶解度は「薬物の溶解度」です。 縦軸を読み取ると A = C かつ、B がより小さいとわかります。 A = C > B です。

選択肢 2 ですが
A の安定度定数 K_A、B の安定度定数 K_B とおいて考えます。薬物濃度は溶けるだけ溶かせばそれぞれ溶解度が決まっているため定数です。それぞれ S_A、S_B とします。

安定度定数は定数なので、適当な [X] で考えてみます。A の直線と B の直線は明らかに傾きが同じです。溶解度の増加分とは、可溶性複合体の増加分です。

つまり、傾きが同じ → 「同じ量の X 添加」時に「形成される AX の量」と 「形成される BX の量」が同じと読み取れます。従って、[AX]、[BX] は 『X が同じなら 同値』です。

適当に [X] = k として、その時の [AX] = [BX] = x とすると
K_A = x/([S_A]・k)
K_B = x/([S_B]・k)　と表せます。S_A ≠ S_B だったから、K_A ≠ K_B です。

従って、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
[X] = k の時、傾きが A よりも C が小さいので
[AX] > [CX] と読み取れます。溶解度 S_A = S_C  = s とおきます。

K_A = [AX]/(s・k)
K_C = [CX]/s・k と表せます。

分母が同じ、分子が [AX] の方が大 → K_A > Kc です。

選択肢 4 ですが
[X] = k の時、傾きが B よりも C が小さいので
[BX] > [CX] と読み取れます。溶解度 S_c > S_B  です。

K_B = [BX]/S_B・k
Kc = [CX]/Sc・k　と表せます。

分母は Kc の方が大きく、分子は Kc の方が小さい
→ K_B > Kc です。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
[薬物]、[X] が一定とします。K の値が小さい → [可溶性複合体] が小さい ということです。より安定な可溶性複合体を形成するほど、[可溶性複合体] は大きくなる → K の値が大きいと考えられます。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,3 です。