薬物の生体膜輸送についての記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 単純拡散による輸送速度は薬物濃度差に比例するが、促進拡散及び能動輸送では飽和性が見られる。
2. 単純拡散による輸送は生体エネルギーを必要としないが、促進拡散及び能動輸送では生体エネルギーを必要とする。
3. 単純拡散及び促進拡散の場合、薬物の濃度勾配に従って輸送されるが、能動輸送では濃度勾配に逆らって輸送される場合がある。
4. 能動輸送はトランスポーターを介して起こるが、単純拡散及び促進拡散にはトランスポーターは関与しない。
5. 単純拡散及び促進拡散の場合、構造類似体の共存による影響は受けないが、能動輸送では影響を受ける場合がある。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は、正しい記述です。

選択肢 2 ですが
生体エネルギーを要するのは、能動輸送です。促進拡散では、生体エネルギーは必要ありません。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は、正しい記述です。

選択肢 4 ですが
促進拡散には、トランスポーターが関与します。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
構造類似体の共存を受けるとは、輸送にトランスポーター（担体）が関与していると読みかえる事ができます。促進拡散は、トランスポーターが関与しており、構造類似体の影響を受けるといえます。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,3 です。

薬物の経口吸収動態についての記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. インドメタシンファルネシルは、高脂肪食を摂取した後に服用すると、脂肪成分と結合するため、吸収量が減少する。
2. リファンピシンの反復投与により、小腸上皮細胞のP-糖タンパク質の発現が誘導され、ジゴキシンの吸収量が増大する。
3. リボフラビンは、十二指腸付近のトランスポーターにより吸収されるので、プロパンテリン臭化物の併用により吸収量が増大する。
4. セファレキシンの吸収は、ペプチドトランスポーターPEPT1を介したNa^＋との共輸送により行われる。
5. グリセオフルビンは、その粒子径が小さいほど有効表面積が大きく、溶解が速いため、吸収速度が大きい。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
インドメタシンファルネシル（インフリー）は、高脂肪食摂取後服用で作用が増大します。これは、薬剤が脂肪とミセルを形成することで吸収が増大するからです。吸収量が減少するわけでは、ありません。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
小腸上皮細胞の P －糖タンパク質（P－gp）は、薬物を小腸側へと排出するトランスポータです。P－gp の発現が誘導によって増加するとジゴキシンの吸収量は、減少します。吸収量が増大するわけでは、ありません。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は、正しい記述です。

選択肢 4 ですが
ペプチドトランスポーター PEPT 1 は、H⁺ 濃度勾配を駆動力とする二次性能動輸送体です。Na⁺ との共輸送ではありません。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は、正しい記述です。

以上より、正解は 3,5 です。

下図は、薬物と血漿タンパク質との結合実験の結果から得られた両逆数プロットである。この薬物の血漿タンパク質に対する結合定数K((μmol/L)^－1)として最も近い値はどれか。1つ選べ。

ただし、図中のrは血漿タンパク質1分子あたりに結合している薬物の分子数を、[D_f](μmol/L)は非結合形薬物濃度を示す。

1. 25
2. 50
3. 100
4. 125
5. 250

　解 説　　　　　

両逆数プロットとは、以下の式のグラフです。

横軸は、 1 / [ Df ] 、縦軸は 1 / r です。よって、1 /n ・ k　が傾きを表します。又、1 / n が、y 切片です。グラフを見ると y 切片が 1 なので、 n = 1 です。傾きは、大体 1/125 なので、最も近い選択肢は 4 です。

以上より、正解は 4 です。

イトラコナゾールによるシトクロムP450(CYP)の阻害機構はどれか。1つ選べ。

1. CYPのアポタンパク質に配位結合する。
2. CYPのアポタンパク質に共有結合する。
3. CYPのヘム鉄に配位結合する。
4. CYPのヘム鉄に共有結合する。
5. CYPの分解を促進する。

　解 説　　　　　

イトラコナゾールは、アゾール系抗真菌薬です。アゾール系は、CYP のヘムに配位結合する事で阻害します。

以上より、正解は 3 です。

次のグラフのうち、薬物の血漿中濃度に対する尿中排泄速度(dXu/dt)及び腎クリアランス(CLr)の関係が正しく示されているのはどれか。2つ選べ。

　解 説　　　　　

クリアランスの定義は、消失速度　＝　クリアランス × C（濃度）　です。

尿中排泄速度　と　腎クリアランス　においては「尿中排泄速度（dXu/dt ）　＝　腎クリアランス（CLr）　×　血漿中濃度」が成り立つと考えられます。これは、すごく単純化してしまえば y = ax のようなものです。
※ ただし、y,a,x 共に変数扱い。
※ y が dXu/dt、a がCLr、x が 血漿中濃度　に対応

これをふまえて、選択肢 1 を見ると
dXu/dt が一定のグラフになっています。「y = ax の、y が変わらない」と考えてみると
「a が増えれば、x は減る　もしくは、x が増えれば、y は減る」という関係のはずです。ところが、横軸である、血漿中濃度（x に対応）が増えると、縦軸の CLr （a に対応）も、増えています。つまり「x が増えると、a も増える」という関係となっています。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2　は　正しいグラフです。

選択肢 3 は、正しいグラフなのですが
一定の値を取る変数がないため、ひとまずとばして、他の選択肢の正誤を判断し消去法で考えたほうがわかりやすいと思います。

選択肢 4 ですが
CLｒ（a に対応）　が一定であるグラフです。すると、血漿中濃度（x に対応）が増えると、縦軸の CLr （a に対応）は比例的（直線的）に増えていくと考えられます。しかし、グラフは、上に凸なグラフになっています。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
dXu/dt が一定のグラフになっています。y = ax の、y が変わらない　と考えてみると「a が増えれば、x は減る　もしくは、x が増えれば、y は減る」という関係のはずです。ところが、横軸である、血漿中濃度（x に対応）が増えると、縦軸の CLr （a に対応）も増えています。つまり「x が増えると、a も増える」という関係となっています。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、選択肢 1,4,5 が誤りです。
正解は 2,3 です。

薬物相互作用の回避方法に関する記述のうち、誤っているのはどれか。1つ選べ。

1. セフジニルは鉄イオンとキレートを形成して溶解性が低下するため、鉄剤の併用が必要な場合には、互いの服用時間を2～3時間ずらす。
2. セントジョーンズワートは、小腸上皮細胞のCYP3A4やP-糖タンパク質の発現を誘導するので、タクロリムス水和物との併用を避ける。
3. プロベネシドはアンピシリンの腎尿細管分泌を阻害するので、抗生物質を腎排泄型でないものに変更する。
4. シメチジンは肝CYP3A4を阻害し、トリアゾラムの作用時間の著しい延長を引き起こすので、睡眠導入薬を非代謝型であるブロチゾラムに変更する。
5. フルルビプロフェンとノルフロキサシンを併用すると痙れんを起こすことがあるので、フルルビプロフェンをアセトアミノフェンに変更する。

　解 説　　　　　

選択肢 4 ですが
ブロチゾラムも、CYP 3A4 代謝です。非代謝型では、ありません。ちなみに、CYP 3A4 による代謝の影響を避ける事ができる睡眠導入薬としては、リルマザホン（リスミー）等が代用として考えられます。

以上より、正解は 4 です。

※ インタビューフォーム　によれば、リルマザホンは、体内で活性代謝物　M – 1 となり（リルマザホン → M－１ の過程では、CYP は不関与）その後　CYP 3A4 による代謝を受けたのち、最終代謝物　M – 4 になるとのことです。

この記述を見ると、CYP の影響を受けるようですが、CYP　が障害されても、M － 1 が直接加水分解されて M－４　へと代謝され排出されることにより血中濃度の上昇等が見られないとのことです。（インタビューフォーム　は、「リスミー　インタビューフォーム」で検索すると、PDF がダウンロードできるリンクが見つかると思います。もしくは　PMDA　添付文書情報メニュー　より）

薬物A、B、C、Dを同じ投与量で急速静脈内投与したところ、下図のような血漿中濃度推移が得られた。これらの薬物の体内動態に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. これらの薬物の中で、最も全身クリアランスが大きいのは薬物Aである。
2. 薬物Bと薬物Cの直線の傾きは、平行関係にあるので、分布容積が等しい。
3. 薬物Bと薬物Dは、縦軸の切片が等しいので、分布容積が等しい。
4. 薬物Cは薬物Dと比較して、分布容積は小さいが消失速度定数は大きい。
5. これらの薬物の中で、消失速度定数が最も大きいのは薬物Dである。

　解 説　　　　　

急速静脈内投与である点、及び　濃度の対数を縦軸に、時間を横軸にとったら直線関係になっている点から、１－コンパートメントモデル　と評価できます。するとｌｎ C = – ke t + ln C₀ という関係がなりたちます。つまり、傾きが、－ke （消失速度定数）を表します。

又、クリアランスは CL = ke × Vd、分布容積 Vd = D/C0 です。投与量　D　が、薬物によらず同じと、問題文にあります。よって、Vd　は、C₀、つまりグラフの y 切片が大きいほど分母が大きくなるため、小さくなります。

これらをふまえて、選択肢 1 ですが
クリアランスは、直接このグラフから読み取ることができません。そこで、ｋe 及び、Vd　について、それぞれ考えます。ke 、つまり傾きは、他の薬物と比べ小さいです。又、ｙ切片が大きいため、Vd も小さいとわかります。以上より、クリアランスが最も大きいというのは明らかに誤りです。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
傾きが等しいならば、等しいのは消失速度定数です。分布容積ではありません。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は、正しい記述です。

選択肢 4 ですが
薬物 C の方が y 切片が小さいです。つまり、C の方が分布容積は大きいです。又、傾きが小さいため、C の方が消失速度定数は小さいです。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は、正しい記述です。

以上より、正解は 3,5 です。

薬物Aの体内動態は線形1-コンパートメントモデルに従い、血中消失半減期は7時間、分布容積は20Lである。この薬物10mgを5時間ごとに繰り返し経口投与したところ、定常状態における平均血中濃度は0.8μg/mLとなった。

薬物Aの経口投与後のバイオアベイラビリティとして、最も近い値はどれか。1つ選べ。ただし、ln2=0.693とする。

1. 0.1
2. 0.2
3. 0.4
4. 0.6
5. 0.8

　解 説　　　　　

薬物動態パラメータをまとめると、半減期（T_1/2）=　7　（h）。分布容積（Vd）＝ 20 （L）。

又、T_1/2 = ln2 / ke 　です。これは、ke について解けば、ke = ln2 / T_1/2 であり、ln2 ≒ 0.7 なので、ke = 0.1 (/h)です。

更に、CL = ke × Vd なので、CL = 0.1 × 20 = 2 （ L / h ）となります。

ここまでをふまえて、本問では繰り返し経口投与　がキーワードです。繰り返し経口投与における定常状態の平均血中濃度は

と表されます。（公式として覚えている設定です。）

この式に C = 0.8 μg/mL、D = 10 mg = 10000 μg、τ = 5 (h)、CL = 2 (L/h) = 2000 (mL/h)を代入すると、F = 0.8 となります。

以上より、正解は 5 です。

pKa=5.2の1価の弱酸性薬物水溶液に関する記述のうち、正しいのはどれか。1つ選べ。ただし、イオン形薬物はすべて溶解するものとする。

1. pH5.2の溶液中では、分子形の薬物のみが存在する。
2. pH7.2の溶液中では、イオン形薬物分率は約1%である。
3. pH6.2における溶解度は、pH5.2と比較して約10倍である。
4. pH7.2における溶解度は、pH5.2と比較して約50倍である。
5. pH7.2における溶解度は、pH5.2と比較して約100倍である。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式

によれば、pH = 5.2、pKa = 5.2 であれば log の項が 0 つまり、［A^ー］／［HA］　＝　１なので、イオン形と分子形が １：１　で存在します。分子形のみが存在するわけでは、ありません。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
ヘンダーソン、ハッセルバルヒの式によれば、pH = 7.2、pKa = 5.2 であれば log の項が 2 つまり、［A^ー］／［HA］　＝　100 なので、イオン形と分子形が　１００：１　で存在します。すると、イオン形が約 99 % です。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 ３～５　ですが
「総溶解度は、溶解度を s とおくと、s　×　（１　＋　１０^pH-pKa）」と表すことができます。すると、pH = 5.2 pKa = 5.2 であれば　２ｓ、pH = 6.2 pKa = 5.2 であれば、大体 10s、pH = 7.2 pKa = 5.2 であれば、大体 100s と表せます。

「　」の公式を知らなかったり、忘れていた場合は 選択肢 1,2 を活用して、以下のように考えることが期待されていると思われます。

例えば、食塩のように、中性の物質で溶解度が 30 なら、水１００ｇに食塩入れると、30 g 溶けて、それで終わりです。ところが、溶かす物質が弱酸性薬物　HA　で、溶解度が 30　だったとします。すると、水１００ｇに HA が、30 g まず溶けます。次に、水中で HA は、H⁺ と A^– に解離します。

ここで例えば、pH = pKa であるような場合、つまり分子形とイオン形の比率が　１：１　になる環境だったとします。水中における HA の分子形は、固体の HA がたっぷりあるので溶解度分、つまり 30 だけいつも溶けていると考えられます。すると　１：１　で、イオン形も、３０、水中にあるはずです。このイオン形は、HA　が解離したものなのだから、あわせると　３０＋３０＝６０　HAが、水中に溶けた　ということができます。

分子形と、イオン形の比率はヘンダーソン・ハッセルバルヒの式に従うので、pH = 7.2 で、pKa = 5.2 だったら、選択肢 2 よりイオン形の方が 100 倍 存在します。この例でいえば 3000 溶けているということになります。このイオン形は、HA　が解離したものなのだから、あわせると　３０＋３０００＝３０３０HA が、水中に溶けた　ということができます。すると、pH = 7.2 の時は、pH = 5.2 の時の大体５０倍の溶解度といえます。

以上より、正解は 4 です。

界面活性剤に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. ラウリル硫酸ナトリウムは、液体表面に吸着されにくく、負吸着を示す。
2. 界面活性剤水溶液の表面張力は、臨界ミセル濃度以上で急激に低下する。
3. イオン性界面活性剤の水への溶解度は、クラフト点以上で急激に上昇する。
4. 非イオン性界面活性剤の水への溶解度は、曇点以上で急激に低下する。
5. HLB(hydrophile-lipophile balance)値が5未満の界面活性剤は、水に極めて溶けやすい。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
ラウリル硫酸ナトリウムは、陰イオン性界面活性剤の 1 つです。界面活性剤は親水基と、疎水基を両方持つ物質です。疎水基を空気の方に向けて並ぶため液体表面に　集まってきます。つまり、液体表面に、正の吸着を示します。負吸着ではありません。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
界面活性剤水溶液の表面張力は、臨界ミセル濃度以上でほぼ一定となります。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3,4 は、正しい記述です。

選択肢 5 ですが
HLB とは、界面活性剤の水及び油への親和性の程度を表す尺度です。HLB 値が７より大きいと、親水性です。５未満だと、水に溶けにくいです。よって、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。
参考）　製剤学　１－２　２）