下図はイトラコナゾールカプセル 200 mg を健常人男性 (21 ～ 28歳) 12 名に経口投与した際の血中濃度 (平均値) の時間推移を示す。イトラコナゾールの最高血中濃度はファモチジンとともに服用した場合、53 % に減少した。

イトラコナゾールの吸収過程におけるファモチジンとの相互作用及びその回避法に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. イトラコナゾールがファモチジンと難溶性のキレートを形成するため、吸収が低下する。
2. ファモチジンが P – 糖タンパク質によるイトラコナゾールの分泌を阻害するため、吸収が低下する。
3. ファモチジンの作用により胃内 pH が上昇し、イトラコナゾールの溶解性が低下するため、吸収が低下する。
4. ファモチジンの代替薬としてオメプラゾールを検討する。
5. イトラコナゾール製剤として経口液剤を検討する。

　解 説　　　　　

ファモチジンによる胃酸抑制 → イトラコナゾール溶解性低下 → 吸収低下という相互作用です。回避法としては、始めから溶けているか、いきなり全身循環に入ればいいので、経口液剤 や静注 が検討されます。

選択肢 1,2 ですが
胃内 pH 上昇 → 溶解性低下 → 吸収低下が妥当です。選択肢 1,2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。

選択肢 4 ですが
ファモチジン → オメプラゾールでは 胃内 pH 上昇が避けられず、意味がないと考えられます。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。

以上より、問 170 の正解は 3,5 です。

類題 103-171 経口投与時の相互作用
https://yaku-tik.com/yakugaku/103-171/

経口投与する薬物について、食事により量的バイオアベイラビリティは変わらないが、速度的バイオアベイラビリティが低下するのはどれか。2 つ選べ。

1. アセトアミノフェン
2. セファクロル
3. リボフラビン
4. フェニトイン
5. インドメタシン　ファルネシル

　解 説　　　　　

103-41 が類題です。聞き慣れない用語で問われており、答えづらい問題だったと思われます。選択肢 3,5 が誤りと判断できれば十分という印象です。

選択肢 1 は妥当です。
アセトアミノフェンのインタビューフォームによれば、糖分の多いあん、クラッカー、ゼリーや炭水化物を多く含む食事とともに服用した場合、炭水化物と複合体を形成してアセトアミノフェンの初期吸収速度が減少する。吸収量は変わらないが、急速な効果を望む場合は、これらとともに服用しない方がよい　です。

選択肢 2 は妥当です。
ケフラールカプセルのインタビューフォームによれば、食事量が多い場合には吸収が遅れ、血中濃度のピーク値がやや低くなるが、軽食の場合にはほとんどその影響は認められなかった。なお、AUC は食事量が多い場合でも変わらなかった　とのことです。

選択肢 3 ですが
リボフラビンは担体飽和が知られています。そのため、食事により「量的バイオアベイラビリティが低くなる」ので誤りと判断したい選択肢です。

選択肢 4 ですが
アレビアチン錠 のインタビューフォームによれば、特に食事の影響について記述ありません。難溶性なので、食後投与で吸収増大し、量的アベイラビリティが変化すると考えられます。選択肢 4 は誤りと思われます。

選択肢 5 ですが
インドメタシンファルネシルは脂溶性です。そのため、食後投与で 胆汁酸の可溶化作用により吸収増大します。つまり、量的アベイラビリティが変化します。選択肢 5 は誤りと判断したい選択肢です。

以上より、正解は 1,2 です。

類題　103-41
https://yaku-tik.com/yakugaku/103-041/

線形 1 – コンパートメントモデルに従い、肝代謝と腎排泄によってのみ体内から消失する薬物 A を、ある患者に急速静注したときの体内動態データを以下に示す。

この患者の糸球体ろ過速度 (GFR) を 120 mL/min としたとき、薬物 A の血漿タンパク非結合率に最も近い値はどれか。1 つ選べ。

ただし、薬物 A は腎尿細管で分泌・再吸収を受けず、血漿タンパク非結合形のみが糸球体でろ過されるものとする。

1. 0.02
2. 0.04
3. 0.06
4. 0.08
5. 0.10

　解 説　　　　　

【１－コンパートメントモデル　の基礎知識】
コンパートメントとは、仕切った区画のことです。１－コンパートメント（以下、「１－コンパ」と略します。）とは、人体を１つの四角い部屋に例えて、薬物投与量と消失を考えるモデルです。１－コンパで重要な仮定は「投与薬物が体循環血に入ると、０秒で全体に分布する」です。投与薬物が体循環血に入るのは「静脈から薬を注射」する場合が一番簡単なパターンです。

本問では使わないで答えが出るのですが、薬物動態の問題でまず思い出したい基本公式は CL = ke・Vd です。

問題文に GFR、データ部分に AUC があるので、関連する公式として『全身 CL = D/AUC』、『糸球体ろ過 CL ＝ f・GFR 』を思い出します。また、全身 CL = 肝CL ＋ 腎CL です。※本問では、薬物 A が分泌も再吸収も受けないということから、腎 CL = 糸球体ろ過 CL になります。

全身 CL = D/AUC より、全身 CL を求めます。投与量 D の単位が mg、AUC には μg が用いられているため、単位をあわせます。 AUC 2.0 μg・h/mL = 2.0 mg・h/L です。全身 CL = 10 mg/2.0 mg・h/L = 5 L/h とわかります。

問題文より、10mg 投与された薬物は 肝代謝　と　腎排泄　のみにより体内から消失します。データから、肝代謝で 8.8mg、腎排泄で 1.2mg 消失しているため、肝CL ： 腎CL = 8.8：1.2 です。全身 CL = 5 L/h なので、腎 CL = 5 × 1.2/(8.8 + 1.2) = 0.6 L/hです。これが糸球体ろ過 CL でもあります。

糸球体ろ過 CL = f・GFR です。問題文で与えられた GFR の単位が mL/min なので、/h に単位をあわせます。GFR = 120 mL/min = 7.2L/h です。従って、0.6 = f × 7.2 ∴ f = 1/12 ≒ 0.08 です。

以上より、正解は 4 です。

参考　
１－コンパートメントモデル
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-3-1-3/

腎クリアランス
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-2-4-2/

薬物のみかけの分布容積とその変動に関与する血漿タンパク結合に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. みかけの分布容積は、体内薬物量と血漿中薬物濃度の平衡定数として定義される。
2. 特定の臓器や細胞内小器官 (核やリソソーム、ミトコンドリアなど) に分布する薬物は、体重 1 kgあたりの分布容積が 10 L を越えることがある。
3. 脂溶性の高い薬物の分布容積は加齢に伴って減少する。
4. 血漿タンパク結合率が高い薬物のみかけの分布容積は体内水分量とほぼ等しい。
5. タンパク非結合型薬物の濃度は、定常状態において血漿中と組織間隙液中との間でほぼ等しい。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
分布容積 Vd = D/C₀ (静注時) です。体内薬物量と血漿中薬物濃度の平衡定数ではありません。

分布容積の単位が L であることは基礎知識です。すると、もしも選択肢の記述どおり「…分布容積は..平衡定数」であれば、平衡定数の単位は mol/L の何乗かだろうから、単位があいません。従って誤り、と判断してもよいです。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
分布容積が 10L/kg を超える 薬物として、アミオダロンなどが知られています。

選択肢 3 ですが
加齢 → 体内かさかさ、水分量減少 です。すると体内が油っぽくなる → 脂溶性薬物は分布しやすくなる → 分布容積「大きくなる」です。「加齢に伴って減少」ではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
血漿タンパク結合率が高ければ「血中にずっと薬物がいてぐるぐるまわる」→「体内の血液量である 3.5 L 付近が そのまま分布容積」です。つまり、体内「血液量」とほぼ等しいです。体内「水分量」とほぼ等しい、ではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
定常状態なので、組織内と組織外での薬物濃度が一定になっています。そして、タンパク非結合型なので、組織外における血液とそれ以外 (組織間液) に均等に薬物は分布しています。

従って、血漿中濃度と組織の周辺である組織間隙液中の濃度はほぼ等しいと考えられます。※タンパク結合している薬物は、血漿中から組織間液側には移行しないという設定です。

以上より、正解は 2,5 です。

薬物代謝酵素の遺伝子多型に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. CYP2C19 の遺伝子多型によってオメプラゾールの血中濃度時間曲線下面積 (AUC) は変化するが、代謝物の AUC は変化しない。
2. CYP2D6 の遺伝子多型が関与するイミプラミンの poor metabolizer (PM) では、活性代謝物の血中濃度が高い。
3. アザチオプリンを使用する前には、UDP – グルクロン酸転移酵素 (UGT1A1) の遺伝子多型の診断が行われている。
4. N – アセチル転移酵素 (NAT2) には遺伝子多型が存在し、日本人では約 10 % がイソニアジドのアセチル化反応速度が速い群に属する。
5. アルデヒド脱水素酵素 (ALDH2) は PM の頻度に人種差があり、白人と比べて日本人では PM の出現率が高い。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
例えば 代謝能がとてつもなく小さい多型であれば、代謝物の AUC は小さくなると考えられます。「代謝物の AUC は変化しない」わけではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
イミプラミンは、主に CYP 2C19 及び一部の CYP 1A2 により N − 脱メチル化を受け、活性代謝物であるデシプラミンとなります。イミプラミン及びデシプラミンは、主に CYP 2D6 で代謝されます。従って、CYP 2D6 の PM では、活性代謝物の血中濃度が高くなります。

選択肢 3 ですが
UGT1A1 は、イリノテカンの活性代謝物の代謝酵素です。多型が知られています。アザチオプリン使用前に遺伝子多型診断は行われません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
NAT 2 は、イソニアジドの代謝酵素として知られています。日本人の代謝能が大きいことが知られています。反応速度が速い群に属する割合は 10% よりは大きいと考えられます。(一般に、日本人の NAT2 表現型の比は RA : IA : SA = 40 : 50 : 10 と言われています。10% ぐらいが、反応速度が遅い群に属するようです)。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
アルデヒド脱水素酵素 (ALDH2) についての記述です。

以上より、正解は 2,5 です。

類題 108-60
https://yaku-tik.com/yakugaku/108-060/

下表には薬物の肝抽出率及び血漿タンパク結合率を示す。これら 3 種の薬物の体内動態の変動に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. ニカルジピンの肝クリアランスは、肝血流量による影響を受けない。
2. ニカルジピンの定常状態における非結合形薬物濃度は、肝血流量が一定であれば、血漿タンパク結合率の変動による影響を受けない。
3. フェニトインとテオフィリンの肝クリアランスは、いずれも肝固有クリアランスの変動の影響を受けやすい。
4. 血漿タンパク質の減少による肝クリアランスへの影響は、フェニトインよりテオフィリンの方が大きい。
5. フェニトインとテオフィリンの定常状態における非結合形薬物濃度は、肝固有クリアランスが一定であれば、血漿タンパク結合率の変動による影響を受けない。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
肝抽出率が 0.7 より大きい → 血流依存性薬物と考えられます。「肝血流量による影響を受けない」わけではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
血中において蛋白と結合していないフリーの薬物のみが肝組織へ移行します。肝血流量が一定で、肝機能が低下して薬物と結合するアルブミンが極端に減少した場合 = 血漿タンパク結合率が 極端に低下した 場合を考えます。

すると、定常状態における 組織に薬物が多く移行するため、同じ投与量であっても血中濃度は小さくなると考えられます。従って、影響を受けます。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は妥当です。
肝抽出率が 0.3 より小さい → 代謝依存性薬物と考えられます。代謝依存性薬物は、肝固有 CL の変動の影響を受けやすいです。

選択肢 4 ですが
血漿タンパク結合がとても大きい、例えば 99% だったりすると、血漿中で フリーな薬物は  1% です。で、血漿タンパク質が減少して、少しタンパク結合率が下がった場合を考えると、99% → 98% であっても、フリー薬物が 1% → 2% と「倍」になります。影響がとても大きいことがわかるのではないでしょうか。

従って、血漿タンパク結合率が 0.8 よりも大 である「フェニトイン」の方が、血漿タンパク質の減少による肝クリアランスへの影響は「大きい」と考えられます。「フェニトインよりもテオフィリンの方が大きい」わけではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
肝固有クリアランスが一定ということなので、タンパク結合率の変化をふまえた上で変化がないと考えられます。

以上より、正解は 3,5 です。

TDM の実施が望ましい薬物の性質として、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 有効血中濃度の範囲が広い。
2. 体内動態の個人差が小さい。
3. 薬物相互作用を受ける可能性が低い。
4. 体内動態に非線形性が認められる。
5. 副作用と対象疾患の症状の区別が難しい。

　解 説　　　　　

【TDM の基礎知識】
TDM とは、目の前の患者にふさわしい投与設計、薬物療法を行うためのモニタリングです。代表的な手法が、適宜血中濃度を測定しつつ用法・用量を調節していく　というものです。

TDM の必要性が高い薬物とは、１：血中濃度と薬効に相関があり、かつ　２：治療域が狭かったり、体内動態の変化が大きかったりして一律な用法・用量では問題が生じ、しかも　３：血中濃度測定以外で効果判定をしかねるような薬物です。

選択肢 1 ですが
有効血中濃度の範囲が広いのであれば、治療域が広いと考えられます。TDM を行うメリットが小さいです。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
個人差が小さいのであれば TDM で個別の変化を知りつつ治療をするメリットが小さいです。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
薬物相互作用の程度を血中濃度を使ってモニタリングするメリットが小さいと考えられます。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4,5 は妥当です。

以上より、正解は 4,5 です。

参考　治療的薬物モニタリング　TDM
https://yaku-tik.com/yakugaku/yz-3-2-1/

抗悪性腫瘍薬であるイリノテカンはプロドラッグである。この薬物の製剤と代謝に関する以下の問に答えよ。

問177

イリノテカン塩酸塩水和物を有効成分とするオニバイド点滴静注に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。なお、本製剤は以下の添加物を含む。

添加物
1,2 – ジステアロイル – sn – グリセロ – 3 – ホスホコリン、コレステロール、N – (カルボニル – メトキシポリエチレングリコール – 2000) – 1,2 – ジステアロイル – sn – グリセロ – 3 – ホスホエタノールアミンナトリウム塩、4 – (2 – ヒドロキシエチル) – 1 – ピペラジンエタンスルホン酸

1. イリノテカンをポリエチレングリコール誘導体で可溶化した製剤である。
2. ポリエチレングリコールで表面が修飾されたリポソーム製剤である。
3. 能動的ターゲティングにより腫瘍に集積する。
4. 細網内皮系を回避することにより血中に滞留する。
5. 製剤中に含まれる微粒子は 150 μm 程度である。

問178

イリノテカンは酵素 (ア) によって活性代謝物 (イ) に変換され、さらに酵素 (ウ) によって代謝物 (エ) に変換され不活化される。

(ア) の酵素及び (イ) の構造式、(ウ) の酵素及び (エ) の構造式のそれぞれの組合せとして、正しいのはどれか。1 つ選べ。

　解 説　　　　　

問177

選択肢 2,4 が正しいと判断するのは難しいと思われます。選択肢 1,3,5 を誤りと判断できるとよい問題です。

選択肢 1 ですが
ポリエチレングリコールを結合させることを PEG 化といいます。目的は、水溶性の向上、血中濃度の維持（糸球体ろ過の抑制　など）、抗原性の低下、タンパク質分解酵素に対する安定性向上などです。また、PEG 化により血中濃度が維持され全身に長く存在するようになる、というのが大きなメリットです。

イリノテカンについては過去問にも繰り返し出題されており、わざわざ PEG 化して可溶化しなければいけないとは考えづらいです。目的があるとすれば、血中濃度維持と考えられます。従って、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。

選択肢 3 ですが
リポソーム化して腫瘍集積するのは、受動的ターゲティングです。「能動的」ターゲティングではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。

選択肢 5 ですが
リポソームの粒子径は、直径およそ 100 nm です。150 μm = 150000 nm なので、大きすぎます。選択肢 5 は誤りです。

以上より、問 177 の正解は 2,4 です。

参考　ターゲティングの概要と意義
https://yaku-tik.com/yakugaku/sz-3-3-1/

問178

イリノテカンは、カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物 SN-38 に変換され、UDP – グルクロン酸転移酵素により、グルクロン酸抱合を受けて不活性化します。グルクロン酸が糖誘導体の一種であることから、各分子の左端部分に注目することで、グルクロン酸抱合を受けた構造が B と判断できるのではないでしょうか。

以上より、問 178 の正解は 3 です。

類題 101-190
https://yaku-tik.com/yakugaku/101-190/

2 種類の粉体 A 及び B の粉体層について、図 1 に示すように、種々の垂直応力 (σ) を加えた状態で可動セルを水平方向に引っ張ることでせん断試験を行った。得られたせん断応力 (τ) の値を σ に対してプロットした結果を図 2 に示す。

以下の記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。ただし、τ と σ の間にはクーロンの式が成立するものとする。

• クーロンの式　τ ＝ μ・σ ＋ C
• μ：内部摩擦係数、C：付着力 (いずれも定数)

1. 粉体 A は粉体 B よりも安息角が大きい。
2. 粉体 A を造粒するとグラフの傾きが大きくなる。
3. 粉体 B は粉体 A よりも付着力が強い。
4. 粉体 B に滑沢剤を適量添加すると内部摩擦係数が大きくなる。
5. 粉体 B は粉体 A よりもオリフィスからの流出速度が大きい。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当です。
図２より、粉体 A の方が傾きも y 切片も大きいです。つまり 内部摩擦係数も、付着力も 粉体 A の方が大きいと読み取れます。摩擦係数、付着力 大きい → 粉体 A は、よりさらさらしていない　と考えられます。すると安息角は大きくなります。

選択肢 2 ですが
造粒すればよりころころさらさらです。すると傾きは小さくなると考えられます。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
y 切片がより小さい値なので、粉体 B の方が付着力が小さいと読み取れます。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
滑沢剤を適量添加すれば、よりさらさらなので、内部摩擦係数は「小さく」なります。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
オリフィスは、薄い壁に開けた流体を流す小さな穴のことです。粉体 B の方がさらさらなので、壁に開けた小さな穴からさらさら～っとより速く流出していきます。

以上より、正解は 1,5 です。

参考 108-49
https://yaku-tik.com/yakugaku/108-049/

固体薬物 A を S ＝ 3cm² の円盤状に圧縮し、回転円盤法で 37 ℃ において溶解実験を行った。固体薬物 A の溶解速度は (1) の式に従い、試験中 S は変化しないものとする。

t ＝ 0 のとき C ＝ 0、11 分後の薬物 A の濃度が C_S/2 であるとき、固体薬物 A のみかけの溶解速度定数 k (min^－1・cm^－2) に最も近い値はどれか。1 つ選べ。ただし、ln2 ＝ 0.693 とする。

1. 0.021
2. 0.033
3. 0.063
4. 0.077
5. 0.099

　解 説　　　　　

S = 3 を代入します。
dC/dt = 3k(Cs ー C) です。両辺に dt をかけます。
dC = 3k(Cs ー C) dtです。変数分離のため、両辺 (Cs ー C) で割ります。
dC/(Cs ーC) = 3k dt です。

両辺を積分します。

ln2 ≒ 0.7 とします。k = 0.7 ÷ 33 です。
選択肢を見れば 0.021 が最も近い値です。

以上より、正解は 1 です。

参考　微分型速度式の積分型速度式への変換
https://yaku-tik.com/yakugaku/bk-4-1-2/