薬物の消化管吸収に関する記述のうち、正しいのはどれか。1 つ選べ。

1. 小腸下部から吸収された薬物は門脈を介さずに全身循環へ移行する。
2. P – 糖タンパク質に認識される薬物の消化管からの吸収速度定数は、薬物の脂溶性と吸収速度定数との相関から推定される値よりも大きい。
3. 食後に薬物を投与すると胃内容排出速度が上昇するため、薬物の最高血中濃度到達時間は早くなる。
4. 脂溶性の高い薬物は、小腸吸収過程において非撹拌水層の影響を受けやすい。
5. 消化管粘膜表面の pH は消化管管腔内の pH よりも低いため、弱酸性薬物の消化管からの吸収量は、管腔内 pH から予想される量よりも少ない。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
小腸下部からの吸収であれば、初回通過効果を受けます。つまり、門脈を介します。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
P-糖タンパク質（P-gp) に認識される → 排出される → 認識されない薬物よりも吸収されないように見える → 吸収速度定数が小さく見える　という流れになると考えられます。選択肢 2 は誤りです。（参考　97-170　P-糖タンパク質に関して）

選択肢 3 ですが
胃に入った薬物がどれくらいの速度で小腸に到達するかを、胃内容排出速度：GER（gastric emptying rate） といいます。GER（胃内容排出速度）は、抗コリン薬の投与で遅くなります。この基礎知識が反例として思い浮かんだのではないでしょうか。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
非撹拌水槽とは、消化管膜表面における、ある程度の厚さの水層です。実体は、細胞膜表面から伸びる糖鎖により流動性が抑えられている水層です。（参考　薬剤学まとめ　薬物吸収の影響因子）。

選択肢 5 ですが
一般的に、pH が低ければ、酸性薬物はより分子形をとり、受動拡散による吸収量が大きくなると考えられます。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 4 です。

血漿タンパク質と、血漿タンパク質と薬物の結合に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 血漿タンパク質と薬物の結合は、通常、共有結合である。
2. 血漿タンパク質のうち、最も多く存在するのが γ – グロブリンである。
3. 血漿タンパク質のうち、α₁ – 酸性糖タンパク質は多くの酸性薬物と結合する。
4. 血漿アルブミン濃度は肝硬変で低下し、血漿中の薬物の非結合形の割合が増加する。
5. 併用薬により血漿タンパク結合の競合阻害を受けた薬物は、単独投与の場合と比較して組織への分布量が増加する。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
「共有結合している」とすると、タンパク質と薬物は　いったん結合すると、まず離れませんよね。おそらく血中のタンパク質と薬物はくっついたり、状況に応じて離れたり　というイメージがあるのではないでしょうか。

このイメージについては、タンパク質と薬物の結合について、単分子の吸着に関する Langmuir 式で解析する　という基礎知識からも推測できると思われます。すなわち、吸着ではくっついたり離れたりします。このイメージと「共有結合」との間に矛盾を感じるのではないでしょうか。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
これは響きが似ているので、間違いそうだと感じました。血漿タンパク質のうち、最も多く存在するのは「アルブミン」です。（参考　98-42　アルブミンに結合しやすい物質）。γーグロブリンではありません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
α₁ – 酸性糖タンパク質と結合しやすいのは、塩基性薬物です。（参考　血漿タンパク質と薬物の親和性　107-43）。「酸性薬物」ではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4,5 は妥当です。

肝臓でアルブミンが合成されるので、肝硬変で肝機能が落ちれば、アルブミン合成減少 → 血漿アルブミン濃度低下という流れです。そして、結合するタンパク質が減るのだから、非結合率が増加します。

組織へ分布するのは、非結合形です。併用薬により血漿タンパク結合の阻害を受ければ、より組織へ分布します。

以上より、正解は 4,5 です。

薬物のリンパ系への移行に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 消化管からリンパ系を介して吸収された薬物は、肝初回通過効果を受けずに全身循環系に到達する。
2. リンパ系に移行した薬物は、血液循環系へ移行した薬物に比べてゆっくりと全身に分布する。
3. 毛細リンパ管内皮細胞は密着結合を形成しているため、分子量の小さい薬物の方が透過しやすい。
4. 皮下投与された抗体医薬品は、リンパ系へ移行しにくい。
5. リンパ系に移行した薬物は、胸管リンパを経て肺動脈に入り、全身循環血を介して体内に分布する。

　解 説　　　　　

選択肢 1,2 は妥当です。

選択肢 3,4 ですが
皮下投与や、筋肉内投与を行った薬物は、分子量が 5000 以上になるとリンパ管系へと移行する傾向が見られます。従って「分子量の小さい薬物の方が透過しやすい」というのは誤りです。また、抗体医薬品は一般的に分子量がかなり大きく、移行しやすいと考えられます。選択肢 3,4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
胸管を経て「静脈」に入ります。（参考　生化学まとめ　リンパ系の機能と構造）。肺「動脈」ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,2 です。

プロドラッグとその親化合物及びプロドラッグ化の目的の組合せとして、正しいのはどれか。2 つ選べ。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
レボドパは、ドパミンだと、血液脳関門があって脳に移行しないため開発されました。つまり、目的は血液脳関門の回避であり、副作用の減少ではありません。選択肢 1 は誤りです。（参考　薬剤学まとめ　薬物の脳への移行）。

選択肢 2 ですが
フルスルチアミンは、チアミンの吸収性改善が目的で開発されました。溶解性の増大が目的ではありません。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3,4 は妥当です。

選択肢 5 ですが
アンピシリンは、親水性が高く膜透過性が低いため、吸収改善のための脂溶性プロドラッグとして、バカンピシリンなどが開発されました。（98-166　薬物の消化管吸収）。「初回通過効果の回避」ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。

参考　製剤学まとめ　代表的なプロドラッグ

薬物の腎排泄に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. パラアミノ馬尿酸の腎クリアランスは血中濃度に比例する。
2. サリチル酸の腎クリアランスは、アスコルビン酸の併用により増大する。
3. グルコースは、尿中にほとんど排泄されない。
4. ゲンタマイシンの血中半減期は、糸球体ろ過速度の低下により長くなる。
5. メトホルミンの腎クリアランスは、クレアチニンクリアランスより小さい。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
パラアミノ馬尿酸は糸球体ろ過に加え、能動的分泌によりほぼ排泄されかつ再吸収を受けない　という特徴がある物質です。すると、血中濃度がある程度以上高くなると、分泌に関して飽和が見られると考えられます。従って、血中濃度に比例するわけではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
アスコルビン酸とは、ビタミン C です。すっぱいことからわかるように、尿を酸性に傾けます。サリチル酸は、酸性環境下において、より分子形をとります。従って、尿細管からの再吸収が促進されます。その結果、腎排泄、すなわち腎クリアランスは小さくなると考えられます。よって、選択肢 3 は誤りです。（102-169　薬物相互作用）。

選択肢 3,4 は妥当です。

選択肢 5 ですが
メトホルミンの排泄には、尿細管への分泌が大きく寄与することが知られています。（104-264　58歳男性、糖尿病の症例）。

『腎CL =  「糸球体ろ過 CL」 + 「分泌 CL」 － 「再吸収 CL」』です。（参考　薬剤学まとめ　腎クリアランス）。クレアチニンクリアランスは、糸球体ろ過 CL と対応します。（参考　病態・薬物治療学　代表的な腎機能検査）。それに加えて分泌 CL がメトホルミンでは大きく寄与するので、クレアチニンクリアランス単独よりも、メトホルミンの腎 CL は「大きい」と考えられます。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。

薬物 A 200 mg を患者に急速静脈内投与したところ、投与直後と 2 時間後の血中濃度はそれぞれ20 μg/mL 及び 4 μg/mL であった。同じ患者に薬物 A を点滴静注し、定常状態における血中濃度を 15 μg/mL にしたい。

定常状態に達するまでの投与量 (mg) と点滴時間 (h) の組合せとして最も適切なのはどれか。1 つ選べ。

ただし、薬物 A の体内動態は線形 1 – コンパートメントモデルに従うものとし、定常状態に到達するまでに要する時間は消失半減期の 5 倍とする。また、ln2 ＝ 0.693、ln5 ＝ 1.61とする。

• 投与量 (mg)　点滴時間 (h)

1. 　　60　　　　　1
2. 　　120　　　　 1
3. 　　120　　　 　2
4. 　　360　　　　 5
5. 　　600　　　　 5

　解 説　　　　　

・公式 Vd =D/C₀ より、Vd = 200mg/20μg/mL です。単位変換して、ug/mL を mg/L になおせば、Vd = 10L とわかります。

・公式 lnC = lnC₀ -k_et より、C = 4,t = 2,C₀ = 20 を代入すれば、k_e = 1/2 × ln 5　と表せます。※lnC – lnC₀ = ln(C/C₀) です。

ln5 = 1.61 を使い、k_e = 0.805
→ 公式 T_1/2 = ln2/k_e より、T_1/2 = 0.693/0.805 とわかります。 また、公式 CL = ke・Vd より、CL ≒ 8 です。

・半減期の５倍で定常状態なので、点滴時間は選択肢から選ぶと 5h と考えられます。公式 Css = (D/τ)/CL について τ = 5 とした上で、Css = 15、CL = 8 とすれば、選択肢の中で妥当な 投与量 D は 600 と考えられます。

以上より、正解は 5 です。

薬物動態の非線形性に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 薬物代謝が非線形性を示す場合、全身クリアランスは投与量の増加に伴い変化する。
2. 血漿タンパク結合に飽和が生じた場合、薬物の全身クリアランスは低下する。
3. 肝臓の薬物代謝酵素に飽和が生じた場合、薬物の分布容積は増加する。
4. 小腸上皮細胞の薬物代謝酵素に飽和が生じた場合、薬物の全身クリアランスは低下する。
5. 尿細管分泌を担う担体輸送に飽和が生じた場合、薬物の尿細管分泌クリアランスは低下する。

　解 説　　　　　

選択肢 1 は妥当です。
代謝が非線形 → 非線形の代表例として「代謝の飽和」 → 代謝が飽和すると、薬物が分解されない → CL_total 減少します。また、非線形の結果、逆に薬物の分解が急に促進されれば、CL_total が増加します。つまり、全身クリアランス CL_total が投与量の増加に伴い変化する　という記述は妥当です。

選択肢 2 ですが
血漿タンパク結合飽和 → 非結合薬物の割合増加 → 組織への分布促進なので、血中からの薬物除去促進 → 薬物の CLtot は「上昇」と考えられます。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
分布容積は変わらないと考えられます。選択肢 3 は誤りです。（類題　99-273　23歳女性。体重45kg。てんかんの症例）。

選択肢 4 ですが
小腸上皮での代謝とは、吸収前の薬物の分解といえます。投与量が変化したようなものであると考えれば、それで薬物の CL_total は変化しないと考えられます。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
分泌を担うトランスポーターが飽和したのであれば、分泌 CL は低下します。

以上より、正解は 1,5 です。

25 ℃ において、水 0.1 L に一定量の一価の弱電解質の薬物結晶を加えた。pH を変化させて溶解平衡に達したとき、pH 5 から pH 8 における溶液中の薬物の総濃度と分子形薬物濃度がグラフのようになった。

以下の記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

ただし、薬物の分子形とイオン形の溶解平衡時の濃度比は Henderson – Hasselbalch の式に従い、薬物の溶解や pH 調整に伴う容積変化は無視できるものとする。

1. 用いた薬物は 1.1 mol である。
2. 薬物は弱酸性化合物である。
3. 薬物の pKa は 5 である。
4. pH 7 のとき、薬物の分子形濃度とイオン形濃度の比は 1：10 である。
5. pH 8 のとき、薬物の結晶が液中に存在する。

　解 説　　　　　

溶解平衡とは、固体とその飽和溶液が共存し、固相と液相が平衡にある状態のことです。この時、溶液の濃度を溶解度と呼びます。言い換えると、溶解平衡だったら、溶液に溶けるだけ溶かしきった最高に濃い液＋固体　の話となります。

薬物の総濃度の所を見ると、pH をあげればあげるほど、どんどん固体から溶け出していっているのが読み取れます。そして、pH = 7 以降は、ピタッと止まっている、ということは「pH = 7 で溶けきった」と考えます。

pH をあげていく、つまり、塩基性にしていくほど溶けていったのであれば、薬物はきっと、「HX」といった化学式で表される、弱酸性化合物と推測できます。以上をふまえ、選択肢を検討します。

選択肢 1 ですが
全て溶けた pH = 7 以降に注目します。水 0.1 L で、薬物総濃度が 1.1 mol/L と読み取れます。従って、用いた薬物は 1.1 mol/L × 0.1 L = 0.11 mol です。1.1 mol ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。

選択肢 3 ですが
pKa とは、分子形とイオン形が 1:1 になるような pH です。分子形濃度が 0.10、イオン形濃度が 0.10、薬物の総濃度 0.2 となるような pH = 6 が、pKa と読み取れます。pKa は 5 ではありません。選択肢 3 は誤りです。 

選択肢 4 は妥当です。

選択肢 5 ですが
pH = 7 で結晶は溶け切っており、pH が 7 より大きい場合には、もう新たに溶ける固体結晶部分が存在しないため、薬物の総濃度が上昇していないと考えられます。従って、pH = 8 の時、薬物の結晶は存在しません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,4 です。

類題　104-170　弱電解質 A の 分子形とイオン形の溶解平衡時の濃度、101-176　溶解度　

粘弾性の2要素モデルに関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. Aのスプリングは弾性体のモデル、Bのダッシュポットは粘性体のモデルである。
2. フォークトモデル全体に一定の応力を瞬時にかけてそれを保つとき、モデル全体のひずみは直線的に増加する。
3. マックスウェルモデル全体に加わる応力は、スプリングに加わる応力とダッシュポットに加わる応力の合計である。
4. マックスウェルモデル全体に一定のひずみを与えてそのまま保持するとき、モデル全体にかかる応力は減衰する。
5. マックスウェルモデル全体に一定の応力を瞬時にかけてそれを保つとき、モデル全体のひずみは一定に保たれる。

　解 説　　　　　

スプリング（ばね）とダッシュポット（ねばねばした液体が入ったつつ）を直列に結合したものを１単位とするモデルが、マックスウェルモデルです。こちらは、一定のひずみを与えた時、応力がだんだんと小さくなる現象である「応力緩和」を上手に説明するためのモデルです。

フォークトモデルは、スプリングとダッシュポットが並列に結合したものを１単位とするモデルです。一定の力がかけ続けられた時に、ひずみがだんだんと増加していく現象を「クリープ」といいます。クリープ現象を上手に説明するためのモデルがフォークトモデルです。（参考　105-50　フォークトモデル）

選択肢 1 は妥当です。
スプリング（ばね）が弾性体、ダッシュポット（ねばねばした液体が入ったつつ）が粘性体のモデルです。

選択肢 2,3,5 は判断できなくてもよいです。「応力緩和」そのものの記述である、選択肢 4 を正しいと選びたい問題です。

以上より、正解は 1,4 です。

参考　製剤学まとめ　流動と変形（レオロジー）の概念

界面に関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 固相－気相界面が固相 – 液相界面に置き換わることを吸着という。
2. 溶液における表面吸着は、Gibbs の吸着等温式で表される。
3. 液滴の接触角が小さい固体表面ほどぬれやすい。
4. 錠剤は、拡張ぬれにより崩壊する。
5. 表面張力測定法には、毛管上昇法、円環法及び沈降法がある。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
界面における濃度差が生じる現象が吸着です。相が置き換わる現象ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
表面吸着により、表面張力が生じます。溶質の濃度と、表面張力の関係が、Gibbs（ギブズ）の吸着等温式で表されます。

選択肢 3 は妥当です。
接触角が小さいとは、べたーっと液体が広がっている、ということです。ぬれやすいといえます。

選択肢 4 ですが
錠剤の崩壊は、錠剤内部に毛細管現象によって液体が入りこむことが必要です。そして、毛細管現象と対応するのは「浸漬ぬれ」です。拡張ぬれではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 ですが
沈降法は粒子径測定法の一つです。表面張力の測定法ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,3 です。

参考　製剤学まとめ　界面の性質