線形薬物動態を示す薬物 A 10 mg を静脈内投与あるいは経口投与した後の血中濃度時間曲線下面積 (AUC) は、それぞれ 500ng・h/mL、150ng・h/mL であった。

経口投与後の薬物 A の消化管上皮細胞への移行率と肝抽出率を算出したところ、それぞれ 90 %と 45 %であった。また、胆汁中及び尿中に未変化体薬物は検出されなかった。

薬物 A が消化管上皮細胞での代謝を免れる率として、最も近いのはどれか。1 つ選べ。

1. 10%
2. 20%
3. 30%
4. 60%
5. 75%

　解 説　　　　　

【バイオアベイラビリティについて】
バイオアベイラビリティ（BA）とは
薬物投与量に対して、血中に薬物がどれくらい入っていくかを表す割合です。静脈注射であれば、BA は 1 です。

静脈注射で AUC が 500、経口投与で AUC が 150 なので、経口バイオアベイラビリティ（BA_po）が 150/500 = 0.3 の薬物とわかります。割合を 百分率に直すとわかりやすいかもしれません。 割合 0.3 = 30% です。100mg 経口投与すると、体循環に入るのが 30mg というイメージです。

【経口バイオアベイラビリティについて】
BA_po = Fa × Fg × Fh・・・（１） で表されます。（104-41）。
※Fa ：消化管吸収率
※Fg ：消化管における消失を免れた割合（代謝を受けるなどで消えてしまわなかった割合）
※Fh：肝臓で消失を免れた割合（肝初回通過効果を避けた割合）

問われているのは、Fg です。

消化管吸収率 Fa が
本問では「消化管上皮細胞への移行率」と表されています。Fa = 0.9 です。

肝抽出率は、言い換えると「肝臓で薬物が消失される割合」です。従って「１ーEh」が「Fh：肝臓で消失を免れた割合」です。本問では １－0.45 = 0.55 なので、Fh = 0.55 です。

【数値計算】
式（１）に
BA_po = 0.3、Fa = 0.9、Fh = 0.55　を代入すれば
0.3 = Fg × 0.495 です。選択肢から　最も近いものを選ぶと、Fg = 0.6 です。

以上より、正解は 4 です。 

ある薬物のアルブミンへの結合に関する両逆数プロットを実線で表し、また、この薬物のアルブミンへの結合が別の薬物の共存により競合的に阻害された場合を点線で表すとき、正しい図はどれか。1つ選べ。

ただし、図中の r はアルブミン 1 分子あたりに結合している薬物の分子数を、[D_f] は非結合形薬物濃度を示す。

　解 説　　　　　

r や [Df] を、まず具体的な数で考えるとわかりやすく、間違えないのではないかと思われます。[Df] は、血中薬物濃度と考えればよいです。

一例として
[Df] = 2, r = 3 とおいてみます。すると、1/[Df] = 1/2、1/r = 1/3 です。(1/2、1/3）を xy 平面にイメージすると、以下のようになります。

※ 横軸において【薬物濃度の濃い、薄い】
※ 縦軸において【アルブミンに薬物が　たくさん結合、あんまり結合していない】という意味付けをしっかり行うことを意識します。

線を考えるために、もう１点別の点を考えます。
一例として、[Df] = 1 とします。すると、1/[Df] = 1 です。グラフで言うと、より右側、薬物濃度は低い側です。薬物濃度が低いため、アルブミンに結合する薬物も少なくなります。そこで、r を ３より小さい数として、r = 2 としてみます。すると、1/r = 1/2 です。(1,1/2) という点を、平面に重ねてイメージすると、以下のようになります。

２点を結んだ線が、実線の一例です。

ここで、x = 0 における グラフの y 切片について考えます。
x = 0 の時とは、[Df] が　正の無限大、つまり、とてつもなく薬物濃度が濃い時です。

薬物濃度がとてつもなく高い場合、競合阻害の効果はありません。従って、実線における グラフの y 切片と、競合阻害時における点線のグラフの y 切片に　変化はないはずです。これより、正解は 3 or 4 です。

また
競合阻害時において、同じ薬物濃度であれば、薬物はアルブミンと結合サイトを奪い合って、アルブミンにくっつかなくなります。これは、同じ [Df] に対して、r が小さくなる　ということです。

r が小さくなれば、1/r は大きくなります。従って、グラフにおける各点が 上に並行移動する　と考えられます。

このため、点線は　実線よりも　上です。

以上より、正解は 3 です。

プラバスタチンの体内動態に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. プラバスタチンは、シトクロム P450 による代謝を受けやすい。
2. プラバスタチンは、胆管側膜に存在する Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) により胆汁中に分泌される。
3. プラバスタチンは、キニジンとの併用により中枢移行量が増える。
4. プラバスタチンの血中濃度は、シクロスポリンとの併用により上昇する。
5. プラバスタチンは、有機カチオントランスポーター OCT1 を介して肝細胞内に取り込まれる。

　解 説　　　　　

プラバスタチンは HMG-CoA 還元酵素阻害薬です。
プラバスタチンの特徴として以下の 2 点があげられます。

・スタチンの中で水溶性が高く、CYP による代謝を受けない そのまま排泄される薬（このため、肝障害時にも使用可能）。

・プラバスタチンの主な消失経路は２つあり、腎排泄（尿中排泄）と胆汁排泄（糞中排泄）。

プラバスタチンの代表的な相互作用としては
以下２つが特に知られています。

・プラバスタチン＋コレスチラミド
・プラバスタチン＋シクロスポリン　

選択肢 1 ですが
「シトクロム P450 による代謝を受けやすい」わけではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。

選択肢 3 ですが
水溶性が高いのであれば、中枢移行性は そもそも大きくない　と考えられます。そして、キニジンとの併用も知られていません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
OATP 1B1 を介した相互作用です。（106-170 選択肢 3）。

選択肢 5 ですが
有機 「カチオン」 トランスポーター OCT1 ではなく、有機 「アニオン」トランスポーター OATP 1B1 を介します。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,4 です。

細切した肝臓をホモジナイザーで破砕し遠心分離を繰り返すと細胞内小器官を大まかに分けることができる。主に薬物代謝に関わるシトクロム P450 が存在する画分として、最も適切なのはどれか。1つ選べ。

1. a
2. b
3. c
4. d
5. a から d のすべて

　解 説　　　　　

遠心分離による　細胞の分画は
以下のようにまとめられます。(97-44)。

問題文の図における [a] 画分 が 核　画分
問題文の図における [b] 画分 が ミトコンドリア　画分
問題文の図における [c] 画分 が ミクロソーム　画分
問題文の図における [d] 画分 が 可溶性　画分　にそれぞれ対応します。

ミクロソーム画分に含まれる代表的な酵素は
シトクロムP450、UDP-グルクロン酸転移酵素です。それぞれ、第 I 相、第 II 相反応に関与します。ちなみにミクロソームとは、細胞小器官でいう小胞体です。

以上より、正解は　3　です。

ちなみに可溶性画分に含まれる代表的な酵素は
アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、その他の転移酵素（硫酸転移、グルタチオンS－転移、N－アセチル転移、メチル転移酵素）です。

参考　薬剤学まとめ　薬物代謝様式と、関与する代表的な酵素

薬物の腸肝循環に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 胆管閉塞で血中半減期が短縮する。
2. 抗菌薬の内服による影響を受けることがある。
3. 静脈内投与された薬物では起こらない。
4. 腸内細菌の β – グルクロニダーゼが阻害されると血中半減期が延長する。
5. 経口投与後の血中濃度において、ピークが二峰性を示すことがある。

　解 説　　　　　

腸肝循環とは
胆汁排泄された薬物が、小腸で再び吸収され、門脈を通じて肝臓へ運ばれる　という物質の循環です。より具体的には『肝臓で抱合を受け胆汁中へ排泄される → 腸内細菌の β－グルクロニダーゼなど　で分解される→門脈を介し、小腸で再吸収される』　という流れです。（参考　薬剤学まとめ　腸肝循環）。

選択肢 1 ですが
胆菅が閉塞する、ということは　胆汁排泄できなくなります。排泄されにくくなるから、半減期は延長すると考えられます。「半減期が短縮」ではありません。選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は妥当です。
腸肝循環には、腸内細菌が関与するため、抗菌薬により影響を受けることがあります。

選択肢 3 ですが
静脈注射された薬物は、全身の血流に乗って運ばれ、代謝を受け、排泄されます。代謝・排泄過程において、肝臓で抱合を受けて胆汁排泄を受ける薬物であれば、腸肝循環が生じることはありえます。「静脈内投与された薬物では起こらない」わけではありません。

おそらく
「静脈内投与により、肝初回通過効果を避けることができる」という事実との混同を狙った選択肢であり、確実に誤りと判断したい内容です。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
腸内細菌の β ーグルクロニダーゼが阻害される
→ 腸肝循環がおきなくなり、胆汁排泄された薬物が 肝臓に戻されずそのまま排泄されるようになる
→ 半減期が 短縮　と考えられます。「血中半減期が延長」ではありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は妥当です。
以下、一例を示します。

以上より、正解は 2,5 です。

薬物の血中濃度 (C) の経時変化が下図のようになったため、体循環コンパートメントと末梢コンパートメントからなる線形 2 – コンパートメントモデルで解析し、次の式の形で表した。

ただし、A、B、α、β は定数、t は時間であり、投与量を D とする。このときの薬物動態パラメータに関する記述のうち、正しいのはどれか。2 つ選べ。

1. 終末相 (β相) における消失速度定数 (β) は、図の ② の部分の傾きから求められる。
2. 分布相 (α相) における消失速度定数 (α) は、図の ① の部分の傾きから求められる。
3. 血中濃度時間曲線下面積は、(A＋B)/(α＋β) で表すことができる。
4. 投与直後の薬物血中濃度は A＋B で表すことができる。
5. 体循環コンパートメントの分布容積は D/A で表すことができる。

　解 説　　　　　

選択肢 1,2 ですが
① の部分では、薬物が分布もしているし、消失もしています。そのため、この部分から「分布相のみ」の情報は、簡単にはわかりません。

一方、② の部分では
分布が平衡状態に達し、２ーコンパートメントではなく、１ーコンパートメントとみなせます。式で言うと、C ≒ Be^-βt で近似できます。さらにグラフ用紙が片対数グラフです。従って、直線部分の傾きから、消失速度定数 β を計算できます。

選択肢 1 は妥当です。選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 ですが
血中濃度時間曲線下面積は A/α + B/β　です。これは覚えておくか、計算で求めることができるようにしておきましょう。計算過程は、以下の通りです。

AUC は A/α + B/β　です。(A＋B)/(α＋β) ではありません。選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は妥当です。
式に、t = 0 を代入すれば求めることができます。

選択肢 5 ですが
分布容積は、D/C₀ です。投与直後の血中濃度 C₀ = A+B なので、分布容積は D/(A+B) です。D/A ではありません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 1,4 です。 

参考　薬剤学まとめ　線形 2 －コンパートメントモデル

フェニトイン 100mg 錠を 1 回 1 錠、1 日 3 回服用するところ、誤って 1 回 1 錠、1 日 2 回しか服用していなかった。その時の患者のフェニトインの血中濃度は 4μg/mL であった。

この患者が処方どおりに 1 日 3 回服用した場合のフェニトインの血中濃度 (μg/mL) として、最も近い値はどれか。1 つ選べ。

ただし、フェニトインの血中濃度は定常状態における平均値であるものとし、フェニトインの体内からの消失は Michaelis-Menten 式で表され、Michaelis 定数を 4 μg/mL、バイオアベイラビリティを 100 %とする。

1. 6
2. 12
3. 16
4. 20
5. 24

　解 説　　　　　

105-275 などをしっかり学習していれば、確実にとれる問題です。

ミカエリスメンテン式 v = Vmax ・［S］/（ Km ＋［S］）は、基礎知識です。定常状態においては、投与量＝消失速度 v と考えられます。本問では、問題文より、Km = 4 です。

１日２回服用時
定常状態の血中濃度が４、投与量が１日あたり 200 なので
[S] = 4、v = 200 を代入します。

200 = (4 × Vmax)/(4 + 4) です。
∴ Vmax = 400 とわかります。

１日３回服用時
投与量が １日あたり 300 になるので
v = 300 を、改めて ミカエリスメンテン式に代入します。
300 = 400・[S]/(4+[S])・・・（１） となります。

選択肢に注目し、代入すると
[S] = 12 の時、（１）の右辺が 300 となり、等号成立です。

以上より、正解は 2 です。

図は、well-stirred model に基づいた肝臓からの薬物消失モデルを示したものである。このモデルに関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

ただし、CL_int は肝固有クリアランス、f_u は血中タンパク非結合形分率、C_in は肝臓に流入する部位における血中薬物濃度、C_out は肝臓から流出する部位における血中薬物濃度、Q_h は肝血流量とする。

1. 肝臓中の非結合形薬物濃度は不均一である。
2. 肝組織中の非結合形薬物濃度は C_in に等しい。
3. 肝臓からの見かけの薬物消失速度は、CL_int × f_u × C_out と表される。
4. 肝臓における薬物量の変化速度は、Q_h × C_in － Q_h × C_out － CL_int × f_u × C_out と表される。
5. 定常状態における CL_int は Q_h にほぼ等しい。

　解 説　　　　　

血中薬物濃度ならわかるが、肝臓内の薬物濃度なんてわからない
→ 出てくる血中薬物濃度の中で、肝組織に移行できる「タンパク非結合　薬物濃度」で、わからないところは一定と仮定しよう。式で表すなら 、肝臓内についてはどこも「Cout × fu」としよう　というモデルが well – stirred model です。

選択肢 1 ですが
肝臓中の タンパク非結合薬物については、よくかき混ぜられて均一という仮定をします。「不均一」ではありません。

選択肢 2 ですが
Cout・fu です。「Cin と等しい」わけではありません。

選択肢 3 は妥当です。
薬物の消失速度は「クリアランス × 薬物濃度」です。消失速度、クリアランス、薬物濃度の関係は基礎知識です。そして、肝臓における薬物濃度は、well – stirred model において「Cout × fu」と仮定されます。

選択肢 4 は妥当です。
第一項が　入ってくる薬物量
第二項が　出ていく薬物量
第三項が　肝臓における薬物の消失量　を、それぞれ表しています。符号を「＋」にしたものが、将来的に、誤り選択肢として使われてもおかしくありません。各項の意味を　しっかりと　自分で読み取れるように確認しておきましょう！

選択肢 5 ですが
定常状態において、肝臓における薬物量の変化速度０です。選択肢 4 より、薬物量の変化速度は、Q_h×C_in － Q_h×C_out － CL_int×f_u×C_out ・・・（１）です。（１）＝０とおき、CLint = ・・・となおすと、Qh にほぼ等しいかは、fu などに依存するとわかります。（計算過程は、以下の通り）。

従って、選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 3,4 です。

参考　薬剤学まとめ　肝クリアランス および 肝固有クリアランス

粉体の性質に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 顕微鏡法により得られた粒子の投影像を一定方向の 2 本の平行線で挟んだとき、平行線間の長さに相当する粒子径をマーチン径という。
2. 同一粉体において、質量基準による粒度分布の平均粒子径より、個数基準による粒度分布の平均粒子径の方が小さい。
3. 水溶性の結晶性粉体の臨界相対湿度は、水不溶性の結晶性粉体と混合することで低下する。
4. 真密度 1.4g/cm³、空隙率 0.5 の粉末 70 gの空隙体積が 2/5 になるまで圧縮した際のみかけの密度は 1.0g/cm³ である。
5. 試料粉体の比表面積と平均粒子径が比例することから、比表面積を測定することで試料粉体の平均粒子径を求めることができる。

　解 説　　　　　

選択肢 1 ですが
マーチン径は、面積を二等分する径です。２本の平行線で挟むのは、フェレー径です。選択肢 1 は誤りです。（参考　製剤学まとめ　粉体の性質）。

選択肢 2 は妥当です。
一般的に、質量平均径が、他の基準に基づく平均径よりも大きくなることが知られています。（参考　製剤学まとめ　粉体の性質）。

選択肢 3 ですが
水に可溶な結晶性粉末と、不溶な結晶性粉末を混合しても、臨界相対湿度は変化しません。よって、選択肢 ３ は誤りです。（98-276 選択肢 2 解説）。

選択肢 4 は妥当です。
質量 70g、真密度 1.4 より、70 ÷ 1.4 より、粉末の体積が 50cm³ です。空隙率 0.5 なら、見た目の体積が 100cm³ です。その後、空隙体積 2/5 まで圧縮 なので、空隙が 20 cm³ になります。これにより、見た目の体積が 30 減少して、70 cm³ となります。重さは変化しません。以下のようなイメージです。

質量 70g、見かけ体積 70　なので、70 ÷ 70 より、みかけの密度は 1.0g/cm³ です。

選択肢 5 ですが
一般的に、粒子径が「小さくなる」ほど、比表面積が大きくなります。（100-49）。「比表面積と平均粒子径が比例」ではありません。また、比表面積から、平均粒子径を求めることはできません。選択肢 5 は誤りです。

以上より、正解は 2,4 です。

固体薬物の溶解速度を回転円盤法を用いて温度一定の条件で測定したところ、図のような結果となった。試験液中の薬物濃度 (C) が薬物の溶解度 (Cs) の半分に達するまでの時間 (min) に最も近いのはどれか。1つ選べ。

ただし、実験開始時の試験液中の薬物濃度は 0、円盤の有効表面積 (1cm²) は試験中に変化せず、溶解はシンク条件において拡散律速で進行するものとする。なお、ln2＝0.69 とする。

1. 3.5
2. 7.0
3. 10.5
4. 14.0
5. 17.5

　解 説　　　　　

グラフ縦軸の ln(CsーC）を見て
Noyes-Whitney の式（積分型）を思い出します。

微分型だけ覚えておいて、積分はその場で行うのが暗記の負担が少なくおすすめです。微分型から積分型の導出については、本ページ下部　参考のリンク先を参照してください。

問われているのは
C = Cs/2 になる時の t です。問題文より、C₀ = 0、s = 1 です。さらに、問題文におけるグラフの傾き が ー0.1 なので、k = 0.1 と読み取れます。これらを代入して、整理すれば、0.1 × t = ln2 となり、t = 10 × ln2 です。計算過程は以下の通りです。

ln2＝0.69　なので、最も近いのは 7.0 です。

以上より、正解は 2 です。
類題 98-173
参考　製剤学まとめ　物質の溶解と速度