慢性動脈閉塞症(バージャー病)の65歳男性。安静時にも疼痛を訴えるため、医師からプロスタグランジンE₁(アルプロスタジル)注射剤を投与したいと、朝のカンファレンスにおいて提案があった。

プロスタグランジンE₁製剤として、α-シクロデキストリンを含む注射用アルプロスタジルアルファデクスと、リポ化製剤のアルプロスタジル注射液が院内で採用されている。

医師は、2つの製剤に関する情報提供を薬剤師に求めた。

問196

注射用アルプロスタジルアルファデクスは、α-シクロデキストリン及び乳糖水和物を含む用時溶解型の凍結乾燥製剤である。提供する情報として、誤っているのはどれか。1つ選べ。

1. 溶解液には、生理食塩液を用いる。
2. 溶解後1時間経過したものは、廃棄する。
3. 静脈及び動脈内に持続的な投与が可能である。
4. 本剤による治療は、対症療法に位置づけられる。
5. 出血している患者には投与しない。

問197

アルプロスタジル注射液10μgは、以下の組成のリポ化製剤である。

薬剤師が、医師に対して提供するアルプロスタジル注射液の情報として、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 澄明な溶液である。
2. 凍結して保存する。
3. 5%ブドウ糖注射液に混和して、点滴静注することができる。
4. ポリ塩化ビニル製の輸液セットを用いる必要がある。
5. 病変部位に集積する性質をもつ。

問198

注射用アルプロスタジルアルファデクス中のα-シクロデキストリンは、プロスタグランジンE₁をモル比1：1で包接する。注射用アルプロスタジルアルファデクス(20μg)を25℃、1mL注射用水に溶解した。この時、65%のプロスタグランジンE₁がα-シクロデキストリンから解離していた。

プロスタグランジンE₁のα-シクロデキストリンへの包接化の平衡定数(L・mol^－1)として最も近いのはどれか。1つ選べ。ただし、この注射用粉末にはプロスタグランジンE₁が56.4nmol、α-シクロデキストリンが685nmol含まれるとする。

1. 8.1×10²
2. 9.0×10²
3. 9.0×10³
4. 8.1×10⁴
5. 9.0×10⁵

問199

リポ化製剤であるアルプロスタジル注射液は、ダイズ油を分散体の主成分とする油滴分散体である。この分散体を球体としたとき、分散体の内圧は、外圧に対してどの程度高いか。最も近い値はどれか。1つ選べ。

ただし、以下に示すヤング・ラプラスの式が成り立つとし、油滴分散体の直径は、約120nm、分散体の主成分であるダイズ油の注射液界面に対する界面ギブズエネルギーは、25mJ/m²とする。ただし、分散体中の界面活性剤の影響はないものとする。

• ΔP：液滴内外の圧力差
• γ：界面張力
• r：液滴の半径

1. 8.3×10⁴Pa
2. 1.7×10⁵Pa
3. 4.2×10⁵Pa
4. 8.3×10⁵Pa
5. 1.7×10⁶Pa

　解 説　　　　　

問196

選択肢 1 は、正しい選択肢です。
注射用アルプロスタジルアルファデクスは、生理食塩液に溶かして用います。

実際の試験ではピンポイントにこの知識がない可能性が高いです。そこで、一つの考え方として生理食塩液を加えた場合の代表的な配合変化といえば塩析　に基づくもの → タンパク質が含有されているかどうか → 本製剤は　プロスタグランジン＋シクロデキストリン → 塩析は生じない → この選択肢が誤りではない　といった考え方があると思います。

選択肢 2 ですが
溶解後、1時間で廃棄する必要はありません。よって、選択肢 2 は誤りです。

この選択肢も、ずばりこの知識を試験会場で思い出すのは期待できないかもしれません。そこで、一つの考え方としては「静脈注射を実習で見学した時のこと」　などを参考に「選択肢 3 と結びつけて推測」するのが現実的ではないかと思います。

すなわち「選択肢 2 が正しいと仮定する → 溶かして１時間で廃棄するような注射剤である → （実習などからのイメージで）よくある静注は時間をかけて投与していた。２時間とかざら。→ １時間で廃棄するようなものなら、急速静注だろう。 → 選択肢 3 で「持続的な投与」が可能　としている記述と矛盾する。」　と考えると、選択肢 2 か 3 のどちらかが誤りであると考えられます。

これに加えて、アルプロスタジルアルファデクスの特徴として「用法の一つとして、動脈内投与を行う」注射剤であることがあげられます。これは選択肢 3 と符号します。従って、誤りの選択肢は 2 であるのではないか　と判断できるとよいかと思います。

選択肢 3 ～ 5 は、正しい選択肢です。

以上より、正解は 2 です。

問197

選択肢 1 ですが
澄明（ちょうめい）である　とは、澄みきっているということです。脂肪製剤で乳化した薬は白色など有色で、しかも濁っています。アルプロスタジル注射液も澄明とはいえないだろうと考えられます。（実際、白色　乳濁液　です。）よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ですが
一般に注射液は、凍結を避けて保存します。よって、選択肢 2 は誤りです。

選択肢 3 は、正しい選択肢です。
ちなみに、ブドウ糖注射液との配合変化が問題となるのはアンピシリンなどです。（還元されて分解が促進されてしまいます。）

選択肢 4 ですが
特に、脂溶性の高い薬剤使用では、ポリ塩化ビニル製の輸液チューブに使用される可塑剤である DEHP の溶出が懸念されます。※ DEHP：フタル酸ビス（2 – エチルヘキシル）※ 可塑剤：柔軟性や変形しやすさ　を与えるため加える物質

よって、DEHP フリーの輸液チューブの使用が望ましいとされています。ポリ塩化ビニル製の輸液チューブを用いる必要があるわけでは、ありません。選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は、正しい選択肢です。

以上より、正解は 3,5 です。

問198

この解説では、α – シクロデキストリン　を「α」、プロスタグランジン　を「PG」、包摂体を「Housetutai」　と、略します。モル比 1 ： 1 で包摂される、という記述から「α　＋　PE　⇄　Housetutai」　と表せます。それぞれの濃度を［α］、［PE］、［Housetutai］　とすると、平衡定数 K は

です。平衡時の、それぞれの物質の濃度を考えると「65 % の　PE　が解離していた」という記述から、［PE］ が、56.4 × 0.65 = 36.66です。

選択肢をざっと見ると2 桁目までが重要なので、3 桁目で四捨五入して［PE］ ≒ 37 とします。解離していた［PE］が 37 だから、包摂体となった分は 56.4 – 37 = 19.4 ≒ 20 （計算が簡単になるからここでは 3 桁目を切り上げました。）次に、［α］ ですが、685 – 20 = 665 です。最後に、［Housetutai］ は 20 です。以上より、K は

です。正確に計算をしてもいいのですが、本番では思い切って６６５→６５０、３７→４０　と
近似するとよいのではないかと思います。すると約分ができて、1/1300 ≒ 7.8 × 10^-4 です。分母をかなり大きくしていることを考慮して（665 × 37 を、650 × 40 としている。）7.8 → 8 ぐらい　と考えると、選択肢から始めの数字としては、8.1 が近いので、正解は 1 か 4 とわかります。

後は単位合わせです。分母に単位 nmol/mL が残っているのですが、n mol / mL = μmol / L （分母・分子を 1000倍）　です。μ も 平衡定数の単位には残っていないので、μ は、10^-6 になおします。

分母には単位だけが残っているのですが、それでは少しわかりにくいので「１× u mol/L」 と考えます。すると、K は 以下のように表すことができます。（以下の式は「式１　を計算して、単位を残したもの」 であり、式１　と同じものを違う表現をしていると考えればよいです。）

分母・分子に 10⁶ を掛ける　と、8 × 10² です。

以上より、正解は 1 です。

問199

公式に代入していくのですが、単位に注意します。 J = N・m 　は知っている前提となります。J が仕事の単位であり、仕事は、力 × 距離　であることから思い出すとよいかもしれません。

界面張力の所には、問題文からきっと 25 (mJ/m²) を入れるんだろうな、と読みます。ただし
正解の選択肢に 「m（ミリ）」がないから、m は、10^-3 に直しておいて、25 × 10^-3 (N・m)/m² であり、更に m（メートル） が1つ約分できるので、25 × 10^-3 N/m として代入します。

液滴の半径は、直径が問題文から 120 nm とあるので、60 nm です。先ほどと同様に正解の選択肢に「n」 がないから、n は、10^-9 に直しておき、60 nm = 6.0 × 10^-8 として代入します。すると

となり、計算すると大体 8.3 × 10⁵ となるので、正解は 4 です。

ちなみに、N/m² = Pa です。

医師から組換え医薬品に関する情報を求められた。そこで、薬剤師が組換え医薬品について情報収集を行った。

問200

組換え医薬品に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. キメラ型の抗体医薬品は、ヒト由来の可変領域とマウス由来の定常領域を有する。
2. 組換え型ワクチン(ウイルス様粒子ワクチン)は、生ワクチンと比較してワクチンに由来する感染症への感染リスクが低い。
3. 組換え医薬品には、ステロイドホルモン、血液凝固因子、血小板活性化因子、サイトカイン、モノクローナル抗体などがある。
4. がん治療に用いられる抗体医薬品の標的には、細胞表面抗原や増殖因子、血管新生に関わる分子などがある。

問201

組換え医薬品に分類される抗体医薬品は凍結乾燥品であることが多い。組換え医薬品の凍結乾燥に関する記述の①、②の組合せとして適切なのはどれか。1つ選べ。

水に溶けている試料の凍結乾燥品を調製する場合、水の変化を表す主たる現象は(　①　)である。また(　①　)の現象の転移エンタルピーは、(　②　)のプロットの傾きから求められる。

ただし、相転移温度と蒸気圧との関係は、次に示すクラペイロン・クラウジウスの式により表される。

• p：圧力
• T：温度
• Δ_trsH：転移エンタルピー変化
• R：気体定数

•  ①　　　　　　②

1. 昇華　　x軸：1/T²、y軸：1/p
2. 蒸発　　x軸：1/T²、y軸：1/p
3. 昇華　　x軸：T²、y軸：p
4. 蒸発　　x軸：T²、y軸：p
5. 昇華　　x軸：1/T、y軸：ln p
6. 蒸発　　x軸：1/T、y軸：ln p

　解 説　　　　　

問200

選択肢 1 ですが
キメラ型の抗体医薬品は、ヒト由来の定常領域　とマウス由来の可変領域　を有します。ヒトとマウス、もしくは可変と定常が逆です。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は、正しい選択肢です。
生ワクチンには、絶対的なリスクの大きさはとても低いものではありますが、他の種類のワクチンと比べると高い感染リスクがあります。

選択肢 3 ですが
組み換え医薬品とは、組み換え DNA 技術により生理活性タンパク質を人工的に製造し製造した医薬品のことです。ステロイドホルモンは、低分子化合物でありタンパク質では、ありません。従って、組み換え医薬品にステロイドホルモンは含まれません。よって、選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 は、正しい選択肢です。
細胞表面抗原としては、CD 20 が代表例です。増殖因子としては EGFR が、血管新生に関わる分子としては VEGF が代表例です。

以上より、正解は 2,4 です。

問201

選択肢 を見ると、１ に入るのは「昇華」 か「蒸発」とわかります。昇華とは、固体－気体間の状態変化です。蒸発とは、液体→気体　の状態変化です。凍結乾燥している物体なのだから、固体からの変化なので、１は昇華です。

次に、与えられた式の両辺を積分した形は、以下のようになります。
参考） 物理化学　３－１　１）

よって、横軸を 1/T 、縦軸を ln P とした時、傾きが「－ΔH/R」 となり、R は定数なので
Δ H を計算することができる、ということがわかります。

以上より、正解は 5 です。

43歳男性、体重53kg。呼吸器内科に通院中、肺炎を繰り返すようになり、気管支アスペルギルス症と診断され、入院となった。入院時の持参薬は以下のとおりであり、入院中も継続して服用した。

注射用ボリコナゾールを初日に600mg、2日目以降は400mgを1日2回に分けて点滴静注し、投与開始4日目と8日目に血中濃度を測定した。その後、点滴静注からボリコナゾール錠200mgを1回1錠(1日2錠) 1日2回の内用剤に切り換えることになった。

問202

病棟の薬剤師が行うこととして、適切でないのはどれか。1つ選べ。

1. ボリコナゾール錠は、現在服用中の他の薬剤と一緒に食後に服用するよう患者に指導した。
2. ボリコナゾールを、内用剤に切り換えた後、必要に応じて血中濃度を測定するよう医師に提案した。
3. 肝機能検査値の変化に注意するようカルテに記載した。
4. 咳がおさまったので、持参薬のうちコデインリン酸塩散の中止を医師に提案した。
5. ボリコナゾール錠を服用し忘れたときは、次回にまとめて2錠を服用しないよう患者に指導した。

問203

血漿中ボリコナゾール濃度の定量に際し、下記の除タンパク操作を行った。[　　]に入る最も適切な試薬はどれか。1つ選べ。

「血漿試料に内標準物質、[　　]、および酢酸エチルを加えて振とう・混和し、遠心分離を行って上層の有機層を回収する。溶媒を留去し、液体クロマトグラフィー用移動相に溶解して液体クロマトグラフィー／質量分析法(LC/MS)で分析する」

1. 希塩酸
2. エタノール
3. エチレンジアミン四酢酸(EDTA)水溶液
4. 過酸化水素水
5. 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液

　解 説　　　　　

問202

選択肢 1 ですが
ボリコナゾールは、吸収の阻害を避けるため食間服用です。飲み忘れの危険性が高まるため、あえて一緒に飲んでもらうということも考えられますが、薬剤師として推奨する　というのは適切ではない、と考えられます。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 ~ 5 は、正しい選択肢です。

以上より、正解は 1 です。

ちなみに、ボリコナゾールは、血中濃度トラフ値と肝機能障害の関連性が報告されています。高いバイオアベイラビリティを有するため、注射剤から経口への変更を行える薬なのですが内服への変更に伴い、TDM が推奨されています。

ボリコナゾールに関しては他にも、「注射・注入時の一過性視力障害」　について、患者が驚かないように説明しておく必要があります。さらに、光線過敏が起きることがあり日光暴露は避けてもらうよう指導を行います。

問203

酢酸エチルを加えて振とう・混和　した後に遠心分離して有機層を回収している　ことからボリコナゾールは、有機層に含まれているということがわかります。

ボリコナゾールの構造に注目すると、N が多く塩基性である、と考えられます。塩基性の物質は溶媒の pH が塩基性であれば、分子形の比率が高くなります。　分子形であれば有機層により移行するはずです。（もしもイオン形が多い状態だと、極性が高いのでやはり極性が高い　水層へ分布するはずだから　と考えると、イメージしやすいかもしれません。）

よって「ボリコナゾールが有機層に含まれている」 → ボリコナゾールは分子形で存在していた→ pH は塩基性寄りのはずです。つまり、本問の操作によって pH が塩基性寄りになるはずなので、選択肢の中から pH を塩基に偏らせるものを探すと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液しかありません。

以上より、正解は 5 であると考えられます。

悪性リンパ腫の患者に対し、注射用シクロホスファミド水和物950mgを500mLの生理食塩液に溶解し、90分間かけて点滴静注することになった。

問204

調製を担当する薬剤師が注意することとして、適切でないのはどれか。1つ選べ。

1. ガウン、手袋(二重)、マスク、キャップなどで皮膚を覆った状態で、安全キャビネット内で調製する。
2. バイアルに生理食塩液を加えるときは、予めシリンジで相当する空気を送り込んでバイアル内を陽圧状態にしておく。
3. 溶解操作を行ったときには、必ず目視で完全に溶解したことを確認する。
4. シリンジは、注射針が外れるのを防ぐため、ルアーロック式が望ましい。
5. 調製によって生じたゴミは、チャック付のビニール袋等に入れる。

問205

調製作業後、安全キャビネット周辺のシクロホスファミドの飛散状況を液体クロマトグラフィー／質量分析法(LC/MS)を用いて確認することになった。以下の記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。

1. 本薬物は難揮発性物質であるので、トリメチルシリル(TMS)化などの誘導体化が必要である。
2. 本薬物は、大気圧イオン化法であるエレクトロスプレーイオン化(ESI)法によりイオン化される。
3. 塩素の安定同位体は、整数原子量が35と37のものがほぼ3：1で存在するため、本薬物の分子イオンピークをMとすると、質量数がM、M＋2、M＋4の3本のピークは、強度比約1：2：1で観測される。
4. 本薬物の定量に重水素標識体を内標準物質として用いる際には、その放射性があるため、使用場所が制限される。
5. 本薬物のような低分子の測定では、タンデム型質量分析計を用い、プリカーサーイオン(前駆イオン)とそこから生成するプロダクトイオンを選択することで、薬物に対する選択性が向上する。

　解 説　　　　　

問204

選択肢 1,3,4,5 は、正しい選択肢です。

選択肢 2 の記述ですが
バイアル内が陽圧、つまりバイアル内の圧力が高くなっていると、バイアルを開けた時に外に向かって吹き出してくることになります。これは、暴露につながる危険な状態です。バイアル内は、陰圧にしておきます。

以上より、正解は 2 です。

問205

選択肢 1 ですが
シクロホスファミドは、揮発性が高い物質として知られています。難揮発性物質では、ありません。よって、選択肢 1 は誤りです。

選択肢 2 は、正しい選択肢です。

選択肢 3 ですが
原子量 35 の塩素　を Cl 35 、原子量 37 の塩素　を Cl 37 と表します。構造を見るとシクロホスファミドには、塩素が２ヶ所あります。それぞれが、Cl 35 である確率は、 75 % 、Cl 37 である確率は 25 % です。

従って、両方の塩素が Cl 35 である確率 → 0.75 × 0.75 = 0.5625 (9/16)

両方の塩素が Cl 37 である確率 → 0.25 × 0.25 = 0.0625 (1/16)

それぞれの塩素が Cl35、Cl37 １つずつである確率 → 6/16　（１－9/16 － 1/16 で求めました。）となります。

すると、分子イオンピークは、両方の塩素が Cl 35 である場合であり、この質量数を M とすると、M、M+2、M+4　のピーク比は 9：1：6 であると考えられます。
1：2：1　ではありません。よって、選択肢 3 は誤りです。

選択肢 4 ですが
重水素は、放射性物質では、ありません。よって、選択肢 4 は誤りです。

選択肢 5 は、正しい選択肢です。

以上より、正解は 2,5 です。